Ongemerkt sluipen ze via de mond het lichaam binnen, meeliftend op voedsel of bijvoorbeeld een peuterende vinger: sporen van de bacterie Clostridium difficile (CD). Eenmaal in de darmen beland ontkiemen de sporen tot bacteriën, waarna ze giftige eiwitten beginnen te produceren. Die brengen schade toe aan het darmoppervlak. De patiënt wordt ziek. Hij krijgt last van diarree, soms zelfs hevige, ‘fulminante’ diarree met bloed bij de ontlasting, hevige buikpijn en een enkele keer een darmperforatie.
“Het zijn meestal verzwakte patiënten die geïnfecteerd raken”, vertelt prof. dr. Jaap van Dissel (Infectieziekten). “Denk aan ouderen en mensen met een verminderde afweer, vooral als ze ook antibiotica slikken. Antibiotica verstoren namelijk de natuurlijke darmflora, waardoor indringers van buitenaf meer kans krijgen.” De meeste patiënten met een door CD veroorzaakte diarree lopen de infectie op in een ziekenhuis. Vaak zijn het losstaande gevallen, soms ontstaat er een kleine epidemie, zoals twee jaar terug in ziekenhuizen en verpleeghuizen in Amersfoort en Harderwijk. “Een klein percentage van de patiënten overlijdt aan de darminfectie”, vertelt Van Dissel. “Hoewel de precieze doodsoorzaak vaak moeilijk te achterhalen is bij mensen met meerdere ziekten. De CD-infectie is dan soms net het duwtje geweest.”
Groot gezondheisprobleem
Een cd-infectie is te behandelen met antibiotica. Maar die antibiotica verstoren opnieuw de darmflora. Mede daardoor steekt de infectie vaak keer op keer de kop op. Een ramp voor de patiënt, weet researchverpleegkundige Sandra Numan (Infectieziekten). “Patiënten hebben vaak enorm veel buikpijn en kunnen hun ontlasting niet ophouden, ze halen het gewoon niet naar het toilet”, vertelt ze. “Vaak hebben ze veel meer last van de darminfectie die ze in het ziekenhuis hebben opgelopen dan van de ziekte waarvoor ze in eerste instantie werden behandeld. En als je zeven keer achter elkaar een hevige darminfectie krijgt, dan is dat echt slopend – zeker als je al oud en ziek bent.” In landen waar CD-infecties veel voorkomen, zoals Canada en de VS, vormt de wederkerende diarree een geweldig gezondheidsprobleem.
Sinds een jaar of zes werken Leidse onderzoekers samen met het opkomend bedrijf MUCOVAX B.V. op het Leidse BioScience-park aan de ontwikkeling van een nieuwe aanpak om terugkeer van de infectie te voorkómen. “Het idee is dat we bij de patiënten antistoffen inbrengen tegen zowel de CD-bacterie als de gifstoffen, de toxines, die ze produceren”, legt Van Dissel uit. “Dat noemen we passieve immuuntherapie, we voorzien de patiënt van antistoffen zodat deze zelf geen afweerstoffen hoeft te produceren. Gelukkig maar, want veel verzwakte patiënten kunnen dat niet meer.” Voor deze patiënten biedt het immuunsysteem van de koe uitkomst. “Ergens onder de rook van Utrecht staan koeien van het bedrijf. Die koeien krijgen regelmatig een CD-vaccin in nevelvorm binnen via de neus, en gaan als gevolg daarvan antistoffen produceren. MUCOVAX heeft een methode ontwikkeld waardoor die antistoffen vooral in de melk terechtkomen.”
Bananensmaakje
Daarna is het eigenlijk een fluitje van een cent: de koe wordt gemolken en van de wei, het gedeelte van de melk dat de antistoffen en andere eiwitten bevat, wordt poedermelk gemaakt. Los dat poeder op in wat water en de patiënt kan de zogenoemde Mucomelk opdrinken, waarna de antistoffen vanzelf in de darmen terechtkomen. De speciale wei hoeft in feite niet veel meer te kosten dan gewone melk. Smaakt het ook net zo? Numan heeft het wel eens geproefd. “Het lijkt een beetje op gesteriliseerde melk. Niet echt vies, maar ook niet echt lekker. Als patiënten het wél vies vinden, kunnen ze er een chocolade- of bananensmaakje doorheen doen.” Kan het eigenlijk geen kwaad om als gezond persoon melk met antistoffen te drinken? “Je moet bedenken dat melk die je bij de supermarkt koopt ook antistoffen bevat”, antwoordt Van Dissel. “Alleen heeft niemand zich ooit afgevraagd waar die tegen gericht zijn. In onze therapeutische melk zitten niet méér antistoffen dan in gewone melk; het zijn alleen andere, specifiek gericht tegen de gifstoffen van Clostridium difficile.”
Het onderzoek heeft inmiddels een aantal stappen doorlopen. “Experimenten met cellijnen en later met CD-geïnfecteerde hamsters lieten gunstige resultaten zien”, aldus Van Dissel. “De bacteriële gifstoffen werden door het melkpreparaat geneutraliseerd, en vaak verdwenen de bacteriën ook uit de ontlasting. Terwijl gewone melk geen enkel gunstig effect bleek te hebben.”
Juridische barrières
De volgende stap was het onderzoeken van de veiligheid van het middel bij mensen. Numan schreef in het tijdschrift Gut van juni over een onderzoek met 81 patiënten met een CD-infectie. Numan: “Ze kwamen uit verschillende ziekenhuizen, onder andere uit die in Amersfoort en Harderwijk ten tijde van de CD-epidemie. Ook deden een aantal patiënten in Pittsburgh mee aan het onderzoek.” De deelnemers maakten eerst een antibioticakuur af. Daarna dronken ze gedurende twee weken driemaal daags een bekertje Mucomelk. De onderzoekers volgden de patiënten tot minimaal zestig dagen daarna. Vaak waren ze in die periode alweer thuis. Numan reed zodoende het hele land door om bij patiënten monsters van bloed en ontlasting te verzamelen. Ook hielden de patiënten in een dagboekje bij hoe vaak en op welk tijdstip ze zich moesten ontlasten, en hoe die ontlasting eruit zag.
Voor dit soort onderzoek naar CD is de Nederlandse situatie overigens erg gunstig, vindt Van Dissel. “Het is hier goed mogelijk om mensen thuis te volgen, niet alleen vanwege de korte afstanden maar ook omdat er weinig juridische barrières zijn om mensen thuis te bezoeken. In de VS komt CD veel vaker voor, maar toch is het daar om juridische redenen vaak niet mogelijk om patiënten voor je onderzoek buiten het ziekenhuis te volgen. Dit bleek ook een belangrijk struikelblok in Pittsburgh.”
Cholera
De uitkomsten van het onderzoek naar Mucomelk waren wederom gunstig. Numan: “Het middel bleek inderdaad veilig, en bovendien was het aantal terugkerende infecties de helft lager dan gebruikelijk: 10 procent kreeg opnieuw te kampen met diarree, terwijl dat volgens de literatuur normaal wel 20 tot 47 procent is.” Veelbelovend dus, maar echt harde conclusies zijn uit dit onderzoek nog niet te trekken. “In een vervolgonderzoek willen we de dosering aanpassen op basis van de aanwezigheid van de gifstoffen van de bacterie in de ontlasting”, vertelt Van Dissel. “Nu zagen we dat bij zo’n 20 procent van de patiënten nog steeds gifstoffen van de CD-bacteriën in de ontlasting voorkomen, ondanks gebruik van Mucomelk. De conclusie is dat die personen onvoldoende immuunmelk innamen om die gifstoffen volledig te neutraliseren, bijvoorbeeld omdat het een bijzonder heftige infectie betrof. In zulke gevallen moeten mensen waarschijnlijk meer Mucomelk drinken, of er bijvoorbeeld langer mee doorgaan. Nieuw onderzoek moet dit nu uitwijzen. De twee weken die we nu hadden gekozen was min of meer willekeurig.”
Bij succesvolle verdere ontwikkeling van de Mucomelk liggen er meer mogelijke toepassingen in het verschiet. Clostridium difficileis namelijk niet de enige darmbacterie die gifstoffen produceert. Dat maakt de toepassing van Mucomelk mogelijk breder inzetbaar.
“De inname van een product zoals Mucomelk bleek reizigersdiarree al goed te kunnen voorkomen”, vertelt Van Dissel. Ook toepassing bij ernstiger infectieziekten zoals cholera is mogelijk. “Cholera komt hier niet meer voor, maar in veel ontwikkelingslanden nog wel. Het zou natuurlijk prachtig zijn als je daar een stel koeien kunt neerzetten die antistoffen tegen cholera in hun melk produceren. Dat zou dan een beschermend effect voor de bevolking kunnen hebben. Bovendien zouden de kinderen in die landen sowieso baat hebben bij de koeien, vanwege de hoge voedingswaarde van melk. De beschermende werking tegen infecties is dan mooi meegenomen.”