Je leest:

Gif in je lijf?!: over gewenste en ongewenste hormoonverstoring

Gif in je lijf?!: over gewenste en ongewenste hormoonverstoring

Auteur: | 7 maart 2003

Hormonen zijn belangrijke stoffen in het menselijk lichaam die verantwoordelijk zijn voor de communicatie tussen verschillende organen. Dagelijks staat de mens bloot aan allerlei chemicaliën die de werking van de hormonen of zelfs de hormoonproductie kunnen beïnvloeden. Hoe werken deze stoffen? En is hormoonverstoring altijd ongewenst?

Dagelijks wordt ieder mens blootgesteld aan duizenden chemicaliën. In de badkamer, aan tafel, op het werk, bij de dokter, in de buitenlucht en ga zo maar door. De meeste van deze stoffen zijn onschadelijk voor de gezondheid. Maar sommige ook niet. Denk maar eens aan shampoo in je ogen, aan verhalen over kinderen die een fles schoonmaakmiddel opdrinken of giftige besjes eten, en aan de gevolgen van alcohol en cafeïne.

Voor medicijnen geldt natuurlijk een ander verhaal. Medicijnen zijn er juist voor bedoeld om een bepaald effect te hebben op je lichaam. Maar kijk eens goed op een bijsluiter. De lijst van bijwerkingen is vaak lang en dat betekent dus dat medicijnen ook een toxische werking kunnen hebben. Eigenlijk is elke stof een gif. De grondlegger van de toxicologie Paracelsus (1493-1541) heeft ooit gezegd: “Wat is eigenlijk geen vergif? Alle dingen zijn vergif. Alleen de dosis bepaalt dat een ding geen gif is”. Als een mens maar genoeg water drinkt, zal hij sterven. De elektrolyten in zijn bloed worden dan zo verdund dat het lichaam ernstig in de war raakt. Er ontstaat dan onder andere hypo-osmolariteit zodat de rode bloedcellen uit elkaar knappen. Ook wordt de verhouding tussen natrium- en kaliumionen verstoord zodat de Na/K-pompen niet meer goed kunnen functioneren en de cellen hun functie verliezen.

Afb. 1: Voorbeelden van stoffen uit het dagelijks leven die gevaarlijk kunnen zijn voor de gezondheid. Van links naar rechts: giftige meidoornbessen, schoonmaakmiddelen en pillen.

Toxicologie

Toxicologie is de “leer der vergiften” en toxicologen beschrijven de effecten die chemicaliën hebben op mensen, dieren en ecosystemen. Ook proberen zij te achterhalen bij welke dosis een stof gevaarlijk wordt. Als dit alles is beschreven, kan de overheid maatregelen nemen om het risico van schadelijke effecten van blootstelling aan allerhande stoffen te minimaliseren.

Het is onmogelijk om een korte beschrijving te geven van alle mogelijke toxische effecten van stoffen. Ze kunnen aangrijpen op elk willekeurig deel van het menselijk lichaam en natuurlijk ook op dieren en uiteindelijk hele ecosystemen. Een onderzoeksgebied binnen de toxicologie waar op dit moment veel aandacht aan wordt geschonken is de hormoonverstorende werking van stoffen.

Hormonen

Hormonen zou je de boodschappers van het lichaam kunnen noemen. Ze worden verantwoordelijk gehouden voor het gehuil van krolse katten en het puberale gedrag van tieners. Ze spelen een grote rol bij de spijsvertering, groei, emoties en gedrag. Verschillende delen van het lichaam moeten met elkaar communiceren over bijvoorbeeld groeisnelheid en over de ontwikkeling van secundaire geslachtskenmerken.

Een hormoon (van Griekse woord hormon = exciteren) wordt via de bloedbaan van het ene deel van het lichaam naar het andere deel gebracht. De bloedstroom gaat het hele lichaam door en levert zo het hormoon af op de juiste plaats. Maar hoe ‘weet’ het hormoon nu waar het naartoe moet? Het hormoon weet dat niet, maar de cellen waar het naartoe moet (de doelcellen), zijn uitgerust met bepaalde moleculen: de hormoonreceptoren. Deze receptoren zijn moleculen die in het cytoplasma van de cel, in het membraan of in de celkern zijn ingebouwd. Doordat zowel het hormoon als de hormoonreceptor een specifieke moleculaire structuur hebben, kunnen ze goed aan elkaar binden en een respons in gang zetten. Voorbeelden van responsen zijn afbraak van suiker (insuline) en het afschrijven van genen (Steroïdhormonen). Hormonen kunnen al effect hebben als ze bij hele lage hoeveelheden in het bloed zitten.

Hormonen kunnen, op basis van hun moleculaire structuur, worden opgedeeld in drie klassen. De eerste klasse bestaat uit hormonen die afgeleid zijn van aminozuren (het vaakst van tyrosine). Een bekend voorbeeld hiervan is adrenaline, het fright, fight, flight-hormoon dat geproduceerd wordt door de bijnier. De tweede klasse zijn de peptiden. Peptiden zijn ketens van aminozuren variërend van drie tot tweehonderd aminozuren in lengte. Het spijsverteringshormoon insuline, dat wordt afgescheiden door de alvleesklier, is een voorbeeld uit deze klasse. De laatste klasse zijn de Steroïdhormonen. Deze hormonen zijn oplosbaar in vet en worden gemaakt van de grondstof cholesterol. Een bekende groep hormonen uit deze klasse zijn de geslachtshormonen. De belangrijkste geslachtshormonen zijn het mannelijke hormoon testosteron en het vrouwelijke hormoon oestradiol.

Geslachtshormonen

Geslachtshormonen spelen een grote rol bij de ontwikkeling en het onderhoud van primaire en secundaire geslachtskenmerken. Ook de menstruatiecyclus en de zwangerschap worden grotendeels gereguleerd door geslachtshormonen. Steroïdhormonen passeren het celmembraan van de doelcellen en worden dan getransporteerd naar de kern van de cel. Eenmaal aangekomen in de celkern, binden de hormonen aan receptoren en vervolgens bindt het hormoon-receptor complex aan bepaalde gebieden op het DNA waardoor specifieke genen afgelezen worden. De mRNA moleculen die dan gevormd zijn, worden getransporteerd naar het cytoplasma waar vervolgens een nieuw eiwit gemaakt wordt met behulp van de ribosomen (zie afbeelding 2).

Afb. 2: Werkingsmechanisme van steroïdhormoon en -receptor. Steroïdhormonen passeren het celmembraan van de doelcellen en worden dan getransporteerd naar de kern van de cel. Eenmaal aangekomen in de celkern, binden de hormonen aan receptoren en vervolgens bindt het hormoon-receptor complex aan bepaalde gebieden op het DNA waardoor specifieke genen afgelezen worden. De mRNA moleculen die dan gevormd zijn, worden getransporteerd naar het cytoplasma waar vervolgens een nieuw eiwit gemaakt wordt met behulp van de ribosomen. klik op de afbeelding voor een grotere versie

De wisselwerking tussen testosteron en oestradiol is erg nauw geregeld. Kleine schommelingen in het evenwicht tussen deze twee hormonen kunnen al grote gevolgen hebben voor het organisme. Normaal gesproken houdt het lichaam het evenwicht nauwkeurig in stand. Maar als bijvoorbeeld het evenwicht zoek is tussen insuline (breekt suiker af en maakt het beschikbaar voor cellen) en glucagon (maakt suiker vrij uit glycogeen), kan het suikergehalte in het bloed stijgen, wat schade kan aanrichten aan organen. Teveel oestradiol kan leiden tot abnormale borstgroei, ook in mannen (zie afbeelding 3). En teveel testosteron kan overmatige lichaamsbeharing veroorzaken. Een verstoring van het evenwicht kan ook een verminderde vruchtbaarheid tot gevolg hebben.

Afb. 3: Overmatige borstgroei bij een man met een verhoogd oestradiolniveau. De linker borst van deze man is abnormaal vergroot. De medische term voor deze afwijking is gynecomastia.

Xenobiotica

Soms echter zijn er lichaamsvreemde stoffen (ook wel xenobiotica genoemd) die dit breekbare evenwicht verstoren als een organisme eraan blootgesteld wordt. Er zijn bijvoorbeeld lichaamsvreemde stoffen die door hun moleculaire structuur erg op oestradiol lijken. Als een organisme aan deze stoffen wordt blootgesteld, kunnen deze stoffen via de bloedbaan bij de cellen komen die normaal gesproken de doelcellen zijn van oestradiol. Door de sterke gelijkenis van de moleculaire structuur van de lichaamsvreemde stof en oestradiol, kan de lichaamsvreemde stof binden aan de oestradiol receptor en op die manier DNA transcriptie in gang zetten die anders door oestradiol zelf in gang wordt gezet. Het lichaam wordt op die manier dus eigenlijk voor de gek gehouden. Het lijkt of er veel oestradiol in het lichaam aanwezig is, maar dat is in werkelijkheid niet zo. Een voorbeeld van zo’n stof is ethynylestradiol dat het voornaamste bestanddeel is van de anticonceptiepil.

Een andere lichaamsvreemde stof genaamd tamoxifen bindt ook aan de oestradiolreceptor maar heeft juist een omgekeerde werking. Zodra tamoxifen bindt aan de receptor blokkeert het de DNA-transcriptie. Tamoxifen houdt als het ware de plek bezet waar oestradiol normaal gesproken kan binden. Het oestradiol dat zijn werk wil en moet doen, kan dat niet doen omdat er een lichaamsvreemde stof de receptor blokkeert. De moleculaire structuur van het hormoon-receptor complex verandert zodanig dat het niet meer op de acceptor past en dus ook geen gentranscriptie tot gevolg kan hebben.

Xenobiotica als medicijn?

Sommige lichaamsvreemde stoffen, zoals ethynylestradiol en tamoxifen, met een hormoonverstorende werking worden als medicijn gebruikt. Ethynylestradiol in de anticonceptiepil en tamoxifen als chemotherapie bij borstkanker. Zestig procent van alle borsttumoren hebben in hun celkernen een oestradiolreceptor. Als oestradiol bij de borsttumor komt, bindt het aan de oestradiolreceptoren in de tumor die vervolgens genen afschrijven die celgroei stimuleren. Het gevolg is dat de tumor gaat groeien. Zodra er bij een patiënt zo’n tumor wordt ontdekt (ze worden ook wel estradiol-responsieve tumoren genoemd), kan de arts besluiten om tamoxifen toe te gaan dienen.

Tamoxifen wordt opgenomen in de bloedbaan en komt op die manier bij de tumor terecht. Daar bindt tamoxifen aan de oestradiolreceptor en blokkeert die vervolgens. De vervolgreactie van het afschrijven van genen komt niet op gang en de tumorcellen gaan dus ook niet groeien. Nadeel van deze behandeling is dat ook elders in het lichaam oestradiol receptoren worden geblokkeerd met gevolgen voor bijvoorbeeld de menstruatiecyclus.

Verstoring van de oestradiolproductie

De voorafgaande voorbeelden gaan over lichaamsvreemde stoffen die de werking van oestradiol nabootsen of blokkeren. Maar wat gebeurt er als het lichaam onder invloed van lichaamsvreemde stoffen zelf meer of minder oestradiol produceert?

Afb. 4: Flowdiagram waarin te zien is hoe via een 6-tal stappen oestradiol wordt gevormd uit cholesterol. De groene pijlen geven de omzetting weer waarbij enzymen betrokken zijn. Het enzym aromatase is verantwoordelijk voor de omzetting van testosteron naar oestradiol. De enzymactiviteit van aromatase bepaald dan ook het evenwicht tussen de hoeveelheid testosteron en oestradiol in het lichaam. klik op de afbeelding voor een grotere versie

Oestradiol wordt gemaakt van de grondstof cholesterol. Via een aantal stappen wordt door verschillende enzymen oestradiol gevormd (zie afbeelding 3). De laatste stap in de oestradiolvorming wordt uitgevoerd door het enzym aromatase. Aromatase zet testosteron (het mannelijk geslachtshormoon) om in oestradiol. Dit enzym is onder andere aanwezig in cellen in hersenen, vetweefsel, eierstokken en placenta. Bij vrouwen is de activiteit van aromatase hoger dan bij mannen en daarom hebben vrouwen ook een hogere oestradiolproductie dan mannen. Het zal dus duidelijk zijn dat dit enzym een belangrijke rol speelt bij het instandhouden van het evenwicht tussen mannelijk en vrouwelijk geslachtshormoon.

Het is bekend dat verschillende lichaamsvreemde stoffen de activiteit van aromatase kunnen beïnvloeden. Atrazine en prochloraz zijn bestrijdingsmiddelen tegen schimmels en onkruid die wereldwijd gebruikt worden. Blootstelling aan atrazine verhoogt de activiteit van aromatase en zou dus de hoeveelheid oestradiol in het bloed kunnen verhogen. Prochloraz daarentegen blokkeert de enzymactiviteit van aromatase bijna helemaal waardoor de oestradiolproductie stil komt te liggen. Je kan je voorstellen dat voor vrouwen met een estradiolresponsieve borsttumor het niet goed is om blootgesteld te worden aan atrazine. Door deze blootstelling zou de tumor nog sneller kunnen gaan groeien.

Natuurlijk is complete platlegging van het aromatase enzym ook niet goed voor je. Het evenwicht tussen testosteron en oestradiol komt dan helemaal scheef te liggen waardoor de taken die normaal gesproken uitgevoerd worden door oestradiol, niet meer uitgevoerd worden met gevolgen als uitblijven van menstruatie, onvruchtbaarheid en botontkalking. Remmers van aromatase activiteit worden tegenwoordig ook gebruikt bij de behandeling van oestradiol responsieve borsttumoren. Als het lichaam niet meer in staat is om oestradiol te produceren, kan de oestradiol ook niet zorgen voor een snelle groei van de tumor.

Deze voorbeelden beschrijven nog maar een klein gedeelte van het onderzoeksgebied dat zich richt op de hormoonverstorende werking van stoffen. Soms zijn de stoffen er juist voor gemaakt om de hormoonbalans te verstoren, zoals bovenstaande voorbeelden van medicijnen. Maar in het geval van sommige bestrijdingsmiddelen zijn de hormoonverstorende effecten juist ongewenst. Ook veel stoffen die van nature in planten voorkomen worden op dit moment getest op hormoonverstorende effecten. Flavonoïden zijn een groep verbindingen die voorkomen in vruchten, groene thee, sojabonen en verschillende noten.

Op dit moment lijkt het erop dat sommige ‘flavonoïden’ het aromatase enzym kunnen beïnvloeden en daarmee dus het evenwicht tussen oestradiol en testosteron in de mens. Verder onderzoek moet uitwijzen of flavonoïden echt een hormoonverstorende werking hebben. Als dit zo is, moet ook uitgezocht worden bij welke dosis dit effect optreedt en of er echt sprake is van een risico voor de volksgezondheid.

Bronnen:

“Dode Lente” – Rachel Carson “Biology” – Campbell “Toxicology – the basic science of poisons” – Curtis D. Klaassen (editor)

Voor vragen of opmerkingen n.a.v. dit artikel kunt u contact opnemen met:

Dit artikel is een publicatie van Nederlands Instituut voor Biologie (NIBI).
© Nederlands Instituut voor Biologie (NIBI), sommige rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 07 maart 2003

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.