Onze ontdekking geeft inzicht in een gevoelige achilleshiel van de parasiet’, vertelt Waters, maar hij relativeert die uitspraak meteen. ‘Plasmodium heeft vele achilleshielen. Vaak maakt één trap tegen zo’n achilleshiel de parasiet hooguit eventjes mank.’

Ingewikkelde levenscyclus

Malaria wordt veroorzaakt door eencellige parasieten van het geslacht Plasmodium, met een zeer ingewikkelde levenscyclus. Verschillende soorten parasiteren op verschillende gastheren. Bij de mens komen vier soorten voor.

De parasieten worden overgebracht door muggen van het geslacht Anopheles. Tijdens de beet van een geïnfecteerde mug komt de parasiet, via het speeksel van de mug, in het bloed van de mens.

Alleen vrouwelijke muggen bijten, omdat die het bloed nodig hebben voor het produceren van eitjes. De zogenoemde sporozoiet komt via het bloed in de lever terecht. Hij dringt een levercel binnen en vermenigvuldigt zich. Na het openbarsten van de levercel komen de zogenoemde merozoieten in het bloed en dringen rode bloedcellen binnen, waar de parasiet zich door deling aseksueel vermenigvuldigt en weer nieuwe rode bloedcellen infecteert.

Seks in de muggenmaag

Sommige merozoieten in het bloed stoppen met de aseksuele deling en ontwikkelen zich tot gametocyten, geslachtscellen. Als een vrouwelijke mug een met malaria geïnfecteerde mens steekt en zich voedt met zijn bloed, ontwikkelen de gametocyten zich in de muggenmaag tot mannelijke en vrouwelijke gameten. De bevruchte cel, de zogenoemde zygoot groeit uit tot een beweeglijke vorm, de ookineet, die door de maagwand dringt en zich ontwikkelt tot een oocyste waarin door deling vele duizenden sporozoieten gevormd worden. De sporozoieten komen vervolgens via het speeksel van de mug door een beet terecht in het bloed van een nieuw slachtoffer en de cyclus begint opnieuw.

Messenger RNA

Messenger RNA (mRNA) speelt een centrale rol in het omzetten van de genetische informatie, opgeslagen in het DNA, naar de productie van eiwitten in de eiwitfabriekjes in de cel, de ribosomen. mRNA verbindt als ‘boodschapper’ twee processen: de transcriptie, waarbij een stuk DNA (een gen) herschreven wordt als mRNA, en de translatie, waarbij het mRNA wordt vertaald naar een keten van aminozuren (een eiwit).

Na transcriptie wordt het mRNA vaak eerst nog bewerkt voordat de translatie plaatsvindt. Het mRNA voor de bewerking wordt pre-mRNA genoemd. Schematisch ziet het er als volgt uit:

In de meeste cellen vindt de translatie in eiwitten direct na de productie en bewerking van het mRNA plaats. Er zijn echte uitzonderingen, waarbij het mRNA niet direct gebruikt wordt voor het maken van eiwitten, maar waarbij het mRNA opgeslagen ligt, de zogenoemde translatierepressie, en pas later door de cel gebruikt wordt.

Seksuele ontwikkeling

Met het artikel in Science tonen de auteurs voor het eerst aan dat een mechanisme dat bij meercellige organismen een belangrijke rol speelt bij de vorming van gameten en de ontwikkeling van de bevruchte eicel, ook een rol speelt bij een eencellig organisme als de Plasmodiumparasiet.

Waters: ‘Bij de meeste meercellige organismen is de bevruchting, de versmelting van een mannelijke en een vrouwelijke geslachtscel, een snelle gebeurtenis, waarna er in hoog tempo heel veel moet gebeuren om de bevruchte eicel tot verdere ontwikkeling te brengen. Hiertoe slaat de vrouwelijke geslachtscel vooraf veel informatie op in het mRNA. Na het moment van de bevruchting kunnen dan snel de benodigde eiwitten geproduceerd worden. Met dit onderzoek hebben we bewezen dat dit proces van opslag en repressie van mRNA zich ook bij eencellige organismen kan voltrekken.’

Genetische manipulatie

Om te voorkomen dat het mRNA niet voortijdig door de cel opgeruimd wordt, gebruikt deze een aantal eiwitten om het RNA mee in te pakken. Dr. Gunnar Mair, postdoc bij de onderzoeksgroep van het LUMC, ontdekte dat de vrouwelijke geslachtscel van de malariaparasiet ook dit soort eiwitten heeft. Door middel van genetische manipulatie maakte hij een malariaparasiet waarin een dergelijk eiwit afwezig is.

In samenwerking met dr. Joop Wiegant en dr. Roeland Dirks van de afdeling Moleculaire Celbiologie onderzocht hij de geslachtscellen van deze mutant en ontdekte hij dat het mRNA niet meer opgeslagen ligt in de gametocyt maar afgebroken wordt. Dit had tot gevolg dat de vrouwelijke geslachtscel nog wel bevrucht kon worden maar niet verder kon uitgroeien tot een zygoot.

Optimaal model

Het resultaat van dit onderzoek is niet alleen van belang vanwege de invloed die de opslag van mRNA heeft op de levenscyclus van de parasiet, maar ook als bewijs dat het proces van translatierepressie ook geldt voor de eencellige Plasmodiumparasiet.

Er zijn twee redenen waarom nog niet eerder is ontdekt dat translatierepressie ook geldt voor eencelligen. Waters: ‘De Plasmodiumparasiet is erg moeilijk te bestuderen. Maar belangrijker nog is dat biologen niet met parasieten als biologisch model werken. We bestuderen Plasmodium omdat hij een vreselijke ziekte veroorzaakt en niet als een optimaal model voor analyse van de dynamiek van mRNA-productie en opslag in de cel.’

Vaccin

‘De ontdekking dat door manipulatie van de opslag van het mRNA de Plasmodiumparasiet in zijn ontwikkeling kan worden gestopt, betekent dat we inzicht hebben gekregen in een gevoelige achilleshiel van de parasiet’, vertelt Waters.

Jammer genoeg is in het verleden al vaak genoeg gebleken dat de parasiet erg goed in staat is zich te weren tegen aanvallen die zijn bestaan bedreigen. Zo heeft de parasiet al vaker gereageerd met een mutatie waardoor hij resistent werd tegen de geneesmiddelen waarmee hij eerder met succes bestreden werd. ‘Op het moment dat er een vaccin gepresenteerd wordt, ben ik zeker al met pensioen’, verzucht Waters.

Bron

Science, Volume 313 Issue 5787, 4 August 2006: “Regulation of sexual development of Plasmodium by translational repression.”, Gunnar R. Mair, Joanna A. M. Braks, Lindsey S. Garver, Joop C.A.G. Wiegant, Neil Hall, Roeland W. Dirks, Shahid M. Khan, George Dimopoulos, Chris J. Janse, Andrew P. Waters