In 1934 bracht een Noorse moeder haar twee kinderen naar de arts en scheikundige Ivar Asbjørn Følling. De kinderen konden niet leren, bijna niet lopen en waren erg moeilijk in hun gedrag. Bovendien roken ze ook nog eens heel erg naar muizenurine. Dat laatste bleek na het nodige onderzoek tegelijk de belangrijkste aanwijzing voor de oorzaak van alle problemen: de kinderen hadden te veel van het aminozuur fenylalanine in hun bloed. Daardoor kregen ze ook te veel van het afbraakproduct van dit aminozuur in hun urine: de stinkende stof 3-fenylpyruvaat. Vanaf dat moment werd de ‘ziekte van Følling’ internationaal bekend als fenylketonurie, naar de Engelse benaming afgekort als PKU.
Van PKU-prik naar hielprik
PKU is een zogenoemde erfelijke metabole ziekte. Patiënten missen het enzym fenylalanine waarmee normaal gesproken fenylalanine wordt afgebroken, of ze hebben een onwerkzame versie van dat enzym. Doordat fenylalanine zich vervolgens niet alleen in het bloed, maar ook in de hersenen ophoopt, raken zenuwcellen beschadigd.
PKU is een recessief-erfelijke stoornis. Wanneer beide ouders toevallig drager zijn van het ‘PKU-gen’ – zonder daar zelf last van te hebben – heeft een kind een kans van een kwart om de ziekte te krijgen. Na de ontdekking van de kwaal werd ook al snel een behandeling bedacht. Een Duitse en een Canadese arts beredeneerden dat een dieet met weinig of geen fenylalanine een kind kon veranderen van sloom en op de lange duur geestelijk beperkt, tot een patiëntje dat weliswaar ernstig achter bleef lopen in de ontwikkeling, maar wel beter kon functioneren. In plaats van een duur medicijn was de behandeling van PKU dus een simpel dieet waarin gewoon weinig fenylalanine mocht zitten.
Met de ontdekking van PKU bleek het ook mogelijk om bij pasgeborenen vast te stellen of die toevallig ook al te veel fenylalanine in hun bloed hadden. Als dat kind inderdaad PKU bleek te hebben, kon direct gestart worden met behandelen. Door snelle behandeling konden kinderen later, ondanks hun PKU, naar een normale school en gewoon opgroeien, zij het met een streng dieet.
Het zoeken naar een ziekte die zich nog niet uit in zichtbare of voelbare verschijnselen wordt screening genoemd. In eerste instantie werd het PKU-onderzoek alleen uitgevoerd bij pasgeboren broertjes of zusjes van bekende patiëntjes. Dat veranderde toen de Amerikaanse kinderarts Robert Guthrie in 1963 de eerste versie van zijn ‘Guthrie-test’ ontwikkelde, bij ons later bekend geworden als de hielprik. Aan de hand van een eenvoudig druppeltje bloed op een filtreerpapiertje kon hij een chemische analyse laten doen om te zien of er te veel fenylalanine in het bloed zat. Die laagdrempelige test maakte het mogelijk om veel meer pasgeborenen te screenen dan alleen de broertjes of zusjes van patiëntjes. En het mooie was: op deze manier kon niet alleen PKU gevonden ofwel gediagnostiseerd worden, maar konden later nog veel meer andere aandoeningen worden gescreend.
Eerste Nederlandse hielprik
Enkele jaren na de ontwikkeling van de ‘Guthrie-test’, werd de hielprik ook in Nederland ingevoerd, als eerste in Noord-Nederland. Tussen 1969 en 1974 werden slechts twee kinderen met PKU gevonden. Dat was duidelijk minder dan verwacht. Het had dan ook niet veel gescheeld of een verdere implementatie van de hielprik was op dat moment gestopt. In 1974 werd evenwel de knoop doorgehakt, en werd in heel Nederland via de neonatale hielprik op PKU gescreend. Sommigen hebben het ook nog steeds over de ‘PKU-prik’.
Het werd snel duidelijk dat de hielprik niet alleen goed was voor de patiëntjes die nu tijdig werden gevonden, maar dat het bovendien een zeer kosteneffectieve maatregel was: de kosten van het screenen en het behandelen van een kind met PKU waren minder hoog dan die voor het diagnosticeren en behandelen van een daadwerkelijk ziek kind met PKU. Dit waren immers in de meeste gevallen ernstig gehandicapte kinderen die opgenomen moesten worden in een gespecialiseerde (dure) instelling voor ‘zwakzinnigen’.
Na het succes van de ‘PKU-prik’ werd de screening in 1981 en in 2000 uitgebreid met een tweetal ziekten: congenitale hypothyreoïdie (CHT) en het adrenogenitaalsyndroom (AGS). Beide zijn geen metabole ziekten. CHT veroorzaakt een tekort aan schildklierhormoon, bij AGS maakt de bijnier testosteron aan, waardoor met name meisjes ernstig ziek kunnen worden.
Toenmalig staatssecretaris Clémence Ross-van Dorp vroeg in 2003 aan de Gezondheidsraad of de hielprik verder uitgebreid kon worden en zo ja, voor welke ziekten dat dan zinvol zou zijn. Het advies dat de Gezondheidsraad in augustus 2005 aan de staatssecretaris overbracht vertaalde zich al in december van dat jaar in het besluit dat er op meer ziekten getest zou gaan worden. De grote sprong voorwaarts werd gemaakt door de inzet van de massaspectrometer: een apparaat dat in één druppel bloed een grote hoeveelheid individuele stoffen kan herkennen, en daarmee ook een grote hoeveelheid potentiële aandoeningen.
Het Centrum voor Bevolkingsonderzoek (RIVM-CvB) organiseerde, samen met alle betrokken partijen, dat er per 1 januari 2007 naast de PKU op 13 metabole ziekten kon worden gescreend en er naast de zogenoemde endocrinologische (hormoon)ziekten CHT en AGS ook op sikkelcelziekte (SCZ) kon worden gescreend. In 2011 werd daar taaislijmziekte (Cystic Fibrosis, CF) aan toegevoegd.
Zinvolle screening
In 1968 beschreven James M.G. Wilson, een hoge ambtenaar bij het Britse ministerie voor Volksgezondheid, en Gunner Jungner, klinisch chemicus in een Zweeds ziekenhuis, de inmiddels beroemde ‘Wilson en Jungner-criteria voor zinvolle screening’. In hun rapport voor de Wereld Gezondheidsorganisatie, WHO, staan tien basisvoorwaarden beschreven waaraan screening moet voldoen om zinvol te zijn. Anders gezegd, als een ziekte niet aan die criteria voldoet, moet die ziekte niet in aanmerking komen om ervoor te screenen.
Criteria van Wilson en Jungner voor verantwoorde screening (WHO, 1968)
- De op te sporen ziekte moet een belangrijk gezondheidsprobleem zijn.
- Er moet een algemeen aanvaarde behandelingsmethode voor de ziekte zijn.
- Er moeten voldoende voorzieningen voorhanden zijn voor diagnose en behandeling.
- Er moet een herkenbaar latent of vroeg symptomatisch stadium van de ziekte zijn.
- Er moet een betrouwbare opsporingsmethode bestaan.
- De opsporingsmethode moet aanvaardbaar zijn voor de bevolking.
- Het natuurlijke verloop van de op te sporen ziekte moet bekend zijn.
- Er moet overeenstemming bestaan over de vraag wie behandeld moet worden.
- De kosten van opsporing, diagnostiek en behandeling moeten in een acceptabele verhouding staan tot de kosten van de gezondheidszorg als geheel.
- Het proces van opsporing moet een continu proces zijn en niet een eenmalig project.
Samen met de Brit James Wilson, stond de Zweedse klinisch chemicus Gunner Jungner aan de basis van de criteria voor zinvolle screening.
MDPI AG, Basel
In 2008 is door de WHO een lijst met aanvullende criteria opgesteld:
- Het screeningsprogramma moet inspelen op een erkende behoefte.
- Het doel van de screening moet bij aanvang zijn vastgesteld.
- De doelgroep van de screening moet zijn vastgesteld.
- De effectiviteit van het screeningsprogramma moet wetenschappelijk bewezen zijn.
- Het programma moet een samenhangend geheel zijn van opleiding, scholing, testpraktijk, zorg en programmamanagement.
- De kwaliteit van het programma moet geborgd zijn om de potentiële risico’s van screening te minimaliseren.
- Het programma moet garanties bieden voor geïnformeerde keuze en de privacy en de autonomie van het individu respecteren.
- De toegankelijkheid van de screening moet gewaarborgd zijn voor de hele doelgroep.
- Het programma moet vanaf het begin geëvalueerd worden.
- De voordelen van de screening moeten opwegen tegen de mogelijke nadelen van de screening.
Over de uitbreiding van de hielprik met sikkelcelziekte zou je kunnen discussiëren op grond van de originele ‘Wilson-criteria’. De eerste twee criteria zeggen immers dat je alleen zou moeten screenen op een aandoening waar iemand echt ziek van wordt, en waar je de betreffende persoon ook goed tegen kunt behandelen. In het geval van de sikkelcelziekte zal je vanwege de te gebruiken testmethode niet alleen kinderen vinden die ziek worden, maar ook kinderen die slechts drager zijn en er nooit last van zullen krijgen. Die dragers zijn dus als het ware ‘bijvangst’ van de zoektocht naar kinderen die echt ziek zullen worden. Omdat informatie over dat dragerschap de ouders kan voorbereiden op mogelijke risico’s voor volgende kinderen, is besloten deze informatie wel terug te koppelen aan de ouders.
Voor de screening op taaislijmziekte (CF) geldt dat bij de behandeling van deze ziekte succes niet is gegarandeerd; in sommige gevallen kun je alleen de symptomen verlichten. Toch is op grond van die verlichting ook CF wél in de hielprik terechtgekomen.
Kinderziekten
Ook de hielprik zelf heeft de nodige kinderziekten ondervonden. Vlak na de uitbreiding in 2007 bleek dat een heleboel pasgeborenen werden verwezen in verband met het vermoeden van de metabole ziekte galactosemie. Bij nader onderzoek bleken ze dat helemaal niet te hebben. Bij de ziekte tyrosinemie bleek dat er enerzijds kinderen werden gevonden die de ziekte toch niet bleken te hebben (de fout-positieven) terwijl andere kinderen onterecht gezond werden verklaard (de fout-negatieven). Voor beide ziekten zijn de methoden inmiddels aangepast en verbeterd. Bij een derde ‘probleemgeval’, de ziekte homocystinurie, bleek dat er geen goede diagnostische methode voor de in Nederland voorkomende mutatie voorhanden was, en werd uiteindelijk besloten de ziekte weer uit het pakket te halen.
Sinds de eerste hielprik hebben veel kinderen in Nederland een betere toekomst gekregen. Door nieuwe ontwikkelingen, onder andere in de diagnostiek van metabole ziekten, heeft de minister in 2015 opnieuw aan de Gezondheidsraad gevraagd of de hielprik nog verder moest worden uitgebreid. Het advies van de raad was om het pakket van zeventien ziektebeelden met nog eens veertien uit te breiden.
Tot nu toe heeft dat advies geresulteerd in de daadwerkelijke uitbreiding met twee aandoeningen per 1 januari 2017, te weten alfa-thalassemie en bèta-thalassemie, die voorheen alleen als ‘bijvangst’ van de screening op sikkelcelziekte werden gevonden. Eind 2017 heeft de Staatssecretaris van Volksgezondheid, Welzijn en Sport die belast is met screeningsprogramma’s, Paul Blokhuis, besloten dat het advies van de Gezondheidsraad ook verder zal worden gevolgd, en dat er nog eens twaalf ziekten in de hielprikscreening zullen worden opgenomen.