Je leest:

Gerobotiseerde chemie

Gerobotiseerde chemie

Auteur: | 1 oktober 2001

Bij het Diergeneeskundig Instituut in Lelystad (nu ID-Lelystad) werd in de jaren tachtig de eerste aanzet gegeven tot de combinatoriële chemie, die op haar beurt de hele ontwikkeling van medicijnen op haar kop heeft gezet. De onderzoeksgroep die de technologie ontwikkelde is inmiddels geprivatiseerd.

Alleen wie alle loten in de loterij koopt, wint altijd de hoofdprijs. Zo werkt de evolutie. Elk evolutionair succesje gaat daarom gepaard met een overmaat aan mislukkingen. Desondanks heeft de evolutie uiteindelijk de mens voortgebracht. In tegenstelling tot de natuur kan de mens zich geen verspilling veroorloven. Instinctief gaat de mens daarom recht op zijn doel af en laat zo weinig mogelijk aan het toeval over.

Zowel de natuurlijke als de menselijke benadering hebben hun beperkingen. De spilzieke evolutie heeft wel de mens maar niet het wiel opgeleverd, de doelgerichte menselijke benadering wel onze beschaving maar geen computer die een grap kan bedenken – maar wél versloeg de computer de wereldkampioen schaken Kasparov.

Combinatoriële chemie

Zonder dat men er zich van bewust was, hebben we eind 1981 en begin 1982 op het Centraal Diergeneeskundig Instituut in Lelystad (thans ID-Lelystad geheten) een concept gerealiseerd dat de kracht van beide benaderingen combineert en nu gezien wordt als de eerste aanzet tot de combinatoriële chemie, die op haar beurt de hele ontwikkeling van medicijnen op haar kop heeft gezet. Bij combinatoriële chemie worden met robotachtige machines uit tal van verschillende chemische bouwstenen allerlei combinaties gemaakt en wordt vervolgens alweer geautomatiseerd onderzocht welke van die moleculen voor een bepaald doel (een effect van een geneesmiddel bijvoorbeeld) geschikt zijn. De belangrijkste elementen van deze ontwikkeling zijn: high throughput screening (het tegelijkertijd snel uitvoeren van een groot aantal testen), array’s (schaakbordopstellingen waarbij op elk vakje een aparte reactie plaats vindt) en een ‘combinatoriële’ aanpak (gedoseerde intelligente verspilling).

Er zijn inmiddels schaakborden ter grootte van één vierkante centimeter waarop 100.000 reacties tegelijk kunnen plaatsvinden. Deze drie elementen zijn voor het eerst door ons gecombineerd en uitgewerkt.

Figuur 1. Doordat bij de Pepscan de mogelijkheid om grote aantallen peptiden snel en in grote aantallen te maken van essentieel belang is, werd de Pepscan al in een heel vroeg stadium geautomatiseerd. Dit is een van de eerste, meer dan 15 jaar oude, modules waarmee automatisch een deel van de Pepscan-synthese kan worden uitgevoerd. Bron: Rob Meloen/Pepscan Systems.

Moleculaire interacties

Nadat deze vindingen in 1984 wereldkundig gemaakt werden, waren er vrijwel onmiddellijk mensen, met name in de USA, die het nut inzagen van de nieuwe benadering. Sindsdien zijn tientallen varianten bedacht die de basis vormen van een substantieel deel van de moderne biotechnologie. De verwachting is dat dit sterk zal toenemen omdat, dankzij het humaan genoom project, enorme aantallen moleculaire interacties beschikbaar komen. Met behulp van de nieuwe technieken kan bijna elke reactie tussen twee moleculen dienen als basis voor nieuwe medicijnen.

Figuur 2. Moleculair modellen van een signaal molecuul TNF (links) waarop receptorbindingsites zijn aangegeven (grijze wolkjes) en een moleculair model (rechts) van een onderdeel van het mond- en klauwzeervirus waarop de complexe antilichaam-bindingsites (grijze wolkjes) systematisch zijn bepaald met behulp van de nieuwste variant van de Pepscan methode. Bron: Rob Meloen/Pepscan Systems.

Tegenvallers

Zoals bij elke nieuwe ontwikkeling ging niet alles vlekkeloos. Zo kostte het jaren voordat iedereen overtuigd was dat wat wij deden ook echt kon. Anderzijds werden we tot tenminste tweemaal toe geconfronteerd met partijen die, nadat ze vernomen hadden van ons werk, meldden dat ze toevallig een la opentrokken waar hetzelfde idee al jaren lag te sluimeren. Helaas hadden ze nooit tijd gehad om het uit te werken. De grootste tegenvaller was de commerciële afwikkeling. Onze Australische partner waarmee we in Lelystad de methode ontwikkelden, realiseerde zich dat het CDI (nu ID-Lelystad) weinig commerciële ervaring had. Dit leidde ertoe dat de octrooien volledig in handen kwamen van de Australiërs. De Australische participant zette zich zelf als enige uitvinder op de octrooien. Pas nadat de Nederlandse landsadvocaat was ingeschakeld, eind jaren tachtig, heeft ID-Lelystad de gebruiksrechten op de octrooien teruggekregen.

Figuur 3. Schematische weergaven van de klassieke Pepscan zoals die 20 jaar geleden ontwikkeld werd. Het bovenste deel laat zien hoe een eiwit van circa 500 aminozuren wordt opgesplitst in circa 500 overlappende peptiden. De peptiden zitten vast aan plastic pinnen. Wanneer die pinnen in aanraking gebracht worden met een serum waarin antilichamen zitten dan zullen sommige antilichamen binden aan bepaalde peptiden (onderste deel). De niet-gebonden antilichamen worden vervolgens weggewassen. Met behulp van een tweede ontwikkelingsgang kan dan aangetoond worden op welke pin het antilichaam gebonden is. In een lijst kan vervolgens worden opgezocht welke peptide op die pin zit. Het antilichaam-bindende-peptide is dan geïdentificeerd. Bron: Rob Meloen/Pepscan Systems.

Meevallers

Desondanks kon er lange tijd weinig gedaan worden met deze octrooien omdat de Nederlandse overheid tot voor kort niet toestond dat het onderzoek werd geprivatiseerd. Hierdoor moesten wij de eerste twintig jaar overleven op projectsubsidies. Dat was achterafgezien een vermomde zegen die ons in staat stelde om vooral in risicodragende nieuwe technieken en toepassingen te investeren. Zo hebben we als eerste de belangrijkste antigene plek van het aidsvirus HIV ontdekt, het eerste volledige synthetische vaccin ontwikkeld, synthetische bouwstenen geproduceerd voor diagnostische tests die wereldwijd worden toegepast plus vele andere verworvenheden die vastgelegd zijn in enkele honderden publicaties. De technologie werd verder verfijnd en verbeterd zodat we nu in staat zijn om systematisch vrijwel elke bindingsplaats van met elkaar reagerende moleculen in kaart te brengen en te reconstrueren. Hierdoor behoort onze technologie opeens tot de selecte groep van technologieën nodig om de genoominformatie snel te vertalen in vaccins, diagnostica en geneesmiddelen. De onderzoeksgroep, die deze technologie heeft ontwikkeld, is inmiddels geprivatiseerd in de vorm van een beginnend biotechbedrijf, Pepscan Systems.

Zie ook:

Literatuur:

  • H.M. Geysen, R.H. Meloen, S.J. Barteling, Use of peptide synthesis to probe viral antigens for epitopes to a resolution of a single amino acid, Proceedings of the National Academy of Sciences USA 81 (1984), pp. 3998-4002
  • R.H. Meloen, W.C. Puijk, J.W. Slootstra, Mimotopes : realisation of an unlikely concept, Journal of Molecular Recognition 13 (2000), pp. 1-8
  • A.W. Czarik, S.H. de Witt (eds), A Practical Guide to Combinatorial Chemistry, American Chemical Society, Washington DC.
Dijken
KNAW

Dit artikel is afkomstig uit het boek Chemie achter de dijken, een gezamenlijke uitgave van de Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen (KNAW) en de Koninklijke Nederlandse Chemische Vereniging (KNCV). Het werd in 2001 uitgegeven ter herdenking van het feit dat de Nederlander Jacobus Henricus Van ‘t Hoff honderd jaar eerder in 1901 de allereerste Nobelprijs voor de scheikunde won. Chemie achter de dijken belicht Nederlandse uitvindingen en ontdekkingen op chemisch gebied sinds 1901. In zo’n zeventig bijdragen (voor het overgrote deel opgenomen in Kennislink) wordt de betekenis van de Nederlandse chemie duidelijk voor ontwikkelingen op het gebied van de gezondheidszorg (bijvoorbeeld de kunstnier), de voedingsmiddelenindustrie (onder andere zoetstoffen), de kledingindustrie (bijvoorbeeld ademende regenkleding) of de elektronica (zoals herschrijfbare CD’s).

Dit artikel is een publicatie van KNAW/KNCV.
© KNAW/KNCV, alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 01 oktober 2001

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.