Je leest:

Genotmiddelen in de hersenen

Genotmiddelen in de hersenen

Auteur: | 1 september 1998

De communicatie tussen zenuwcellen kan door het gebruik van genotmiddelen ontsporen. Wetenschappers ontdekken pas sinds enkele jaren waar verslavende genotmiddelen precies aangrijpen op de communicatie. Nieuwe inzichten rechtvaardigen de conclusie dat verslaving een hersenaandoening kan zijn. Dat wordt nu pas beetje bij beetje herkend en erkend.

Mensen die alcohol of cocaïne overmatig gebruiken kunnen eraan verslaafd raken. Sommigen blijken daarvoor kwetsbaarder te zijn dan anderen. De communicatie tussen zenuwcellen blijkt bij hen erfelijk te verschillen van die bij anderen.

Stimulatie

In 1954 onderzocht de Amerikaanse psycholoog James Olds het hersenmechanisme van waakzaamheid bij de rat. Hij zette per ongeluk een elektrode in een deel van het emotionele hersencentrum van een rat. Olds sloot vervolgens de elektrode zo aan dat de rat zichzelf kon stimuleren door een hefboompje in te drukken. De psycholoog zag dat het dier bijna onafgebroken het hefboompje indrukte. De dieren stimuleerden zichzelf ten koste van alles, met uitzondering van slaap. In de jaren tachtig ontdekten andere onderzoekers dat het gebruik van genotmiddelen zoals koffie, alcohol, opiaten en cocaïne eenzelfde effect heeft.

ADHD

Robert was als kind een ongezeglijke en onbesuisde jongen. Hoewel hij een goede intelligentie heeft, gaat hij een opleiding IVBO (Individueel Voorbereidend Beroeps Onderwijs) volgen. De opleiding biedt extra aandacht aan leerlingen. In de tweede klas blowt hij stiekem met een groepje klasgenoten tijdens de pauzes op school. Hij steelt geld van zijn ouders om daarmee de hasj te kunnen betalen. Wanneer zijn ouders daar hulp voor zoeken, blijkt dat Robert al van kinds af aan lijdt aan ADHD (attention deficit hyperactivity disorder). Robert krijgt methylfenidaat (een amfetamine-achtige stof) voorgeschreven. Hij vindt daar veel baat bij voor zijn onrustige en onbesuisde gedrag. Zijn ouders helpen hem zijn uitgaven te beheren. Robert verschaft zich bijverdiensten door een baantje. Bovendien volgt hij een sociale vaardigheidstraining om beter “nee” te kunnen verkopen als zijn vrienden er bij hem op aandringen om mee te blowen.

Enige jaren later gaat Robert op kamers wonen om een studie te volgen. Hij is gestopt met de methylfenidaat-behandeling. In een groep vrienden leert hij stevig te drinken. Hij rookt anderhalf pakje sigaretten per dag. Robert merkt dat alcohol en nicotine helpen zijn gejaagde gevoel en chaotische gedrag te beheersen. Hij komt er achter dat ook hasj, cocaïne en XTC daarvoor helpen. Al snel raakt Robert de controle over zijn gebruik kwijt. Hij heeft steeds meer verslavende stoffen nodig om zich prettig te voelen. Hij kan geen halve dag meer zonder en vervalt in crimineel gedrag om aan zijn drugs te komen. Na een arrestatie stelt Robert zich onder behandeling. Tijdens een opname in een verslavingskliniek blijkt dat de ADHD-klachten jarenlang niet afdoende zijn behandeld. Robert gebruikte drugs als een soort zelfmedicatie tegen ADHD. Hij moet opnieuw methylfenidaat gaan gebruiken. Net als in het verleden vindt hij daar baat bij. Inmiddels heeft hij sinds twee jaar werk en een vaste relatie. Hij kan voor de behandeling van zijn ADHD toe met een lage dosis methylfenidaat.

Synapsspleet: Twee zenuwuitlopers – paars gekleurd – maken contact met een zenuwcel – geel gekleurd – via de synapsspleet. Overdrachtsstoffen steken deze spleet over en geven zo een impuls aan de gele zenuwcel door.

Overdrachtsstof

Zowel de genotmiddelen die patiënten met ADHD (attention deficit hyperactivity disorder) vaak spontaan als medicijn opzoeken als de amfetamine-achtige medicijnen zoals methylfenidaat, grijpen aan op de communicatie tussen zenuwcellen in onze hersenen.

Zenuwcellen maken geen direct contact met elkaar. Toch kunnen ze met elkaar communiceren. Een overdrachtsstof overbrugt de ruimte, de synapsspleet, die de twee zenuwuiteinden van elkaar scheidt. De overdrachtsstof bindt aan de overkant van de spleet aan een specifieke plaats, de receptor (zie afbeelding synapsspleet). De receptor zorgt ervoor dat het signaal in het volgende neuron verder gaat. In de hersenen komen tientallen overdrachtsstoffen voor. Dopamine en serotonine zijn twee belangrijke overdrachtsstoffen die betrokken zijn bij gedrag en emoties.

In de jaren zestig is ontdekt dat het gunstige effect van amfetamine bij ADHD-patiënten samenhangt met een afwijkende communicatie tussen hersencellen die zich bedienen van dopamine. In zekere zin zorgt amfetamine ervoor dat het dopamine-systeem normaal functioneert. Vooral bij ADHD-kinderen blijken am-fetaminen niet echt te kalmeren, maar juist de alertheid te verhogen. De kinderen richten daardoor hun aandacht op één ding tegelijk en zitten eindelijk stil. Het geven van amfetamine aan een ADHD-patiënt kun je vergelijken met het geven van een bril aan een bijziende.

Verslaving

Eén op de vier patiënten met ADHD ontwikkelt echter een verslaving, meestal aan alcohol, amfetamine of cocaïne. Patiënten met ADHD die als kind zijn behandeld met amfetaminen, ontwikkelen als volwassene vaker een cocaïneverslaving dan patiënten met een even ernstige vorm van ADHD die als kind geen amfetaminen hebben gebruikt. Tot nu toe was er geen reden tot ongerustheid omdat een amfetamineverslaving bijna niet voorkomt bij jeugdige ADHD-patiënten die worden behandeld met een amfetamine. Omdat sinds enkele jaren artsen de amfetaminen tot in de volwassen jaren voorschrijven, kunnen de risico’s op verslaving anders komen te liggen. Voordat wordt besloten om verslaafden met ADHD ook te behandelen met amfetaminen, moet het duidelijk zijn of op den lange duur daardoor de kans op een verslaving niet juist toeneemt.

Dopamine

Dopamine kan aan vijf soorten receptoren binden. Een daarvan is de dopamine-D2-receptor. Van de dopamine-D2-receptor bestaan twee vormen: A1 en A2. Hoewel de A1-vorm bij slechts eenvijfde van de mensen voorkomt, is deze oververtegenwoordigd bij verslaafden. De A1-vorm komt bij zevenentachtig procent van de cocaïneverslaafden voor die crack (de uiterst verslavende vorm van cocaïne) gebruiken, als kind gedragsproblemen hebben vertoond en bij wie in de familie alcohol- of drugsverslaving voorkomt.

De helft van de patiënten met ADHD heeft eveneens de A1-vorm van de dopamine-D2-receptor. Mensen met deze vorm vertonen een verminderde activiteit in de hersencellen die dopamine als overdrachtsstof gebruiken. Amerikaanse onderzoekers zijn dit in 1997 te weten gekomen in een onderzoek naar aandacht en energieverbruik door hersencellen. Zij dienden bij proefpersonen, allemaal gezonde vrijwilligers, radioactief gelabeld glucose toe. De glucose gaf een indruk van het energieverbruik in de hersenen van de proefpersonen, terwijl ze bezig waren met een aandachtstaak. Met posi-tron-emission-tomography (PET) maakten de onderzoekers plaatjes die de radioactiviteit tonen. Deze foto’s laten zich lezen als hersenplakjes. Bij de proefpersonen met de A1-vorm van de dopamine-D2-receptor lieten alle gebieden met veel zenuwcellen die dopamine als overdrachtsstof gebruikten, een verminderde activiteit zien. Vergelijkbare resultaten vonden onderzoekers bij patiënten met ADHD. Niet alle mensen met de A1-vorm van de dopamine-D2-receptor zullen ADHD of een verslaving ontwikkelen, maar deze groep loopt blijkbaar wel een verhoogd risico.

Hunkering

Door herhaaldelijke blootstelling aan verslavende stoffen treden langdurige veranderingen op in netwerken van zenuwcellen. Dat leidt tot een toename van de kwetsbaarheid voor verslaving en het risico van terugvallen op verslavende middelen na een periode van onthouding.

Ratten die met morfine zijn behandeld, vertonen bij elektrische stimulatie van het hersenweefsel een verhoogde afgifte van dopamine. Datzelfde geldt voor ratten die gedurende twee weken dagelijks een hoeveelheid alcohol moeten drinken. Daarbij maakt het niet uit of de dieren gedwongen of uit eigen beweging alcohol innemen. De dieren zijn bovendien nog gevoeliger voor morfine wanneer zij vooraf alcohol te drinken krijgen.

Deze experimenten leren ons dat bepaalde zenuwsystemen door het herhaaldelijke gebruik van verslavende stoffen overgevoelig worden. Op den duur uit zich dat ook in het gedrag: een hunkering naar de verslavende stof. De hunkering treedt op zodra het dier in een omgeving komt die eerder met de verslavende stof samenhing. Een voorbeeld hiervan is de kooi waarin het dier eerder de verslavende stof heeft ontvangen.

Hersencellen onthouden de langdurige veranderingen die ontstaan door de verslavende stoffen. Zenuwcellen kunnen dat door veranderingen aan te brengen in genetische informatie die in elke cel ligt opgeslagen. Het zijn deze veranderingen die een belangrijke rol spelen bij het terugvallen in druggebruik na een lange periode van onthouding. Veel onderzoekers richten zich momenteel op het ontrafelen van deze mechanismen. Zij hopen op den duur psychofarmaca te ontwerpen die terugval kunnen voorkomen.

Remmen en stimuleren

Genotmiddelen kunnen behalve genot, verslaving en terugval ook schade veroorzaken aan de celmembraan van de zenuwuiteinden. Met apparatuur zoals PET- en SPECT-scanners maken onderzoekers deze schade bij levende dieren en mensen zichtbaar. SPECT (single photon emission computertomography) is een beeldvormende techniek die net als PET met een radioactieve stof werkt. De techniek is echter gemakkelijker en daarmee op meer plaatsen in het lichaam toepasbaar dan PET.

Ondanks de beschikbare beeldvormende technieken kent het onderzoek naar de schadelijke effecten van genotmiddelen op de communicatie tussen zenuwcellen veel obstakels. Onderzoek met proefdieren richt zich op acute effecten met hoge doses verslavende stof. Bij mensen hebben onderzoekers meer aandacht voor schade door langdurige blootstelling aan lage doses. Onderzoek bij druggebruikers is lastig omdat zij meestal meer dan één drug gebruiken. Bovendien loopt de samenstelling van sommige drugs (zoals XTC) zeer uiteen.

Aangrijppunten genotmiddelen: Genotmiddelen kunnen op verschillende fasen van de impulsoverdracht tussen zenuwuiteinden aangrijpen. In de tekening zijn deze genummerd van a t/m g.

Wetenschappers willen weten waar genotmiddelen en psychofarmaca precies aangrijpen op de overdracht van signalen tussen zenuwuiteinden. Cocaïne en amfetamine grijpen aan op zenuwcellen die met dopamine communiceren. Cocaïne remt de heropname van dopamine, zodat de zenuwcel hyperactief wordt. Amfetamine doet dat ook, maar stimuleert tegelijk ook de afgifte van dopamine, waardoor de cel nog meer geprikkeld raakt.

Amfetamine: Amfetamine lijkt wat betreft de structuur op dopamine. Amfetamine verdringt dopamine uit de synapsblaasjes in het zenuwuiteinde. Bovendien remt amfetamine de heropname van dopamine.

Ecstasy

Ecstasy (XTC) beschadigt de uitlopers van zenuwcellen die zich bedienen van de overdrachtstof serotonine. XTC laat het cellichaam echter intact. Om die reden is het onzeker of XTC zenuwcellen blijvend beschadigt. Langdurig en intensief XTC-gebruik leidt uiteindelijk tot volledige uitputting van de zenuwcellen die serotonine gebruiken. Afbraakproducten van XTC veroorzaken een lek in de celmembraan. Daardoor daalt het aantal heropname-plaatsen van serotonine, zo blijkt uit PET-scans. Een tekort aan serotonine geeft een depressief gevoel, dat ook XTC-gebruikers krijgen.

Bij alle onderzoek dat gaande is, valt op dat er veel aandacht is voor de schadelijke invloeden van illegale verslavende stoffen (zoals cocaïne en XTC). Onderzoek naar de negatieve effecten van door artsen voorgeschreven verslavende stoffen, zoals methylfenidaat bij ADHD, moet nog van de grond komen.

Secondmessenger-systeem: Communicatie tussen zenuwcellen gaat niet alleen direct via een overdrachtsstof maar ook indirect via veranderingen binnen een zenuwcel. Deze indirecte communicatie gaat via een keten die tussen de receptor en de processen in de cel zit. Deze keten zit in de celwand en heet het secondmessenger-systeem. Het systeem bestaat uit het G-eiwit en het enzym adenylaatcyclase.

Erfelijk alcoholisme

Bij alcoholisten hoeft door chronisch alcoholgebruik de directe communicatie tussen zenuwcellen niet verstoord te raken. Op de lange termijn ontspoort bij hen wel de communicatie in de cel. Er treedt een defect op in moleculen die binnen de cel als boodschapper fungeren, de zogeheten secondmessengers. Dit defect kan blijven bestaan tot jaren na het stoppen met alcoholgebruik. Deze afwijking komt ook voor bij mensen die zelf geen alcoholist zijn, maar alcoholisten in de familie hebben. Komt er veel alcoholisme voor in opeenvolgende generaties, dan is er sprake van multigenerationeel alcoholisme. In deze families hebben de fouten in het secondmessenger-systeem waarschijnlijk een erfelijke basis.

Model

Wetenschappers bestuderen de defecten van het secondmessenger-systeem in zenuwcellen en in bloedplaatjes. De membraan van bloedplaatjes dient als model voor de membraan van een zenuwcel. Het secondmessenger-systeem, dat in de celmembraan zit, bestaat uit een keten van eiwitten en enzymen. Het systeem treedt in werking zodra een overdrachtsstof zich aan een receptor bindt. De receptor geeft het signaal door aan het G-eiwit, dat vervolgens het enzym adenylaatcyclase activeert. Dit enzym versterkt de aanmaak van boodschappermoleculen, de secondmessengers, zoals het cyclisch-AMP. Zo’n molecuul heeft invloed op veel processen binnen de cel.

Onderzoekers kunnen het signaal dat de receptor doorgeeft aan het G-eiwit en het adenylaatcyclase, nabootsen. Ze kunnen deze eiwitten rechtstreeks met stoffen stimuleren en het effect ervan meten in de toe- of afname van de cyclisch-AMP-productie.

Alcoholisten

Bij alcoholisten is in de jaren tachtig een verminderde adenylaatcyclase activiteit aangetoond. Alcoholisten die al jaren geen alcohol meer gebruiken, hebben nog steeds een verlaagde activiteit van dit enzym. Binnen families komt een verlaagde activiteit van het adenylaatcyclase vooral voor bij familieleden die alcoholist zijn. Een deel van de kinderen van alcoholisten hebben afwijkingen in het secondmessenger-systeem die niet voorkomen bij kinderen, bij wie geen alcoholisme in de familie voorkomt.

Het bezitten van het erfelijke kenmerk wil niet automatisch zeggen dat iemand alcoholisme ontwikkelt. Het is immers mogelijk dat de persoon in kwestie nooit met alcohol in aanraking komt of nooit zodanige psychische problemen ontwikkelt dat hij alcohol opzoekt als uitvlucht voor de problemen. De ontspoorde communicatie in het secondmessenger-systeem is bij deze mensen het enige dat aan hen is overgedragen van het alcoholisme binnen de familie.

Spaanse griep

Toevallige ontdekkingen maken duidelijk dat bij verslaving en ADHD behalve de opvoeding en cultuur ook erfelijke hersenmechanismen een rol spelen. In 1918 woedde de Spaanse griep, een ziekte die in Spanje begon en zich over de hele wereld verspreidde. Volwassen slachtoffers ontwikkelden de ziekte van Par-kinson, terwijl kinderen een ADHD-achtig beeld ontwikkelden. De ziekte leek een dopaminetekort te veroorzaken. In de jaren dertig bleek dat kinderen die de Spaanse griep hadden overleefd voor hun ADHD-symptomen baat vonden bij amfetamine. Een neuroloog ontdekte dat toen hij bij hen met een ruggeprik hersenvocht liet aflopen. Hij maakte daarna röntgenfoto’s van de hersenholtes. De kinderen kregen enorme hoofdpijn en kregen daarvoor amfetamine. De hoofdpijn ging niet weg, maar de ADHD-symptomen wel! Eenzelfde ontdekking doet menige jongvolwassen ADHD-patiënt.

Artsen schreven amfetamine tot voor kort weinig voor. Vaak stopten ze de behandeling in de loop van de puberteit vanwege de vermeende kans op verslaving. Jeugdigen met ADHD ontdekken op die leeftijd dat blowen helpt voor hun gevoel van onrust. Helaas raakt een deel van hen vervolgens aan cannabis verslaafd. De laatste jaren schrijven artsen met de nodige terughoudendheid amfetaminen voor. De eerste ervaringen wijzen erop dat amfetamine helpt voor zowel hun ADHD als de verslavingsproblemen, zonder opnieuw verslaafd te raken aan het voorgeschreven amfetamine. Het is nog onzeker of deze behandeling effectief is. Evenmin is zeker of deze behandeling op den lange duur veilig is. Het effect van illegale harddrugs is redelijk goed onderzocht. Er is echter maar weinig bekend over de invloed van medicinaal toegepaste amfetaminen die al decennialang worden gebruikt.

Bronnen

Nash JM. Addicted: Why do people get hooked? Mounting evidence points to a powerful brain chemical called dopamine. Time 1997; May 26: 42-48. Noble EP. The gene that rewards alcoholism. Scientific American: Science and Medicine 1996: 52-61. Blum K, Cull JG, Braverman ER en Comings DE. Reward deficiency syndrome. American Scientist 1996; 84: 132-145. ‘Alcohol and the brain’ en ‘Neuroscience: Pathways of Addiction’ Themanummers in Alcohol Health & Research World 1990; 14(2) en 1997; 21(2).

Dit artikel is een publicatie van Natuurwetenschap & Techniek.
© Natuurwetenschap & Techniek, alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 01 september 1998

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.