Je leest:

Genoom-statistiek

Genoom-statistiek

Het Human Genome Project en de nieuwe HapMap-database zijn pas nuttig als iemand statistiek gebruikt om iets met de gegevens te doen. Berekenen hoeveel kans iemand heeft om een bepaalde ziekte te krijgen bijvoorbeeld. Medisch statisticus Jeanine Houwing-Duistermaat zoekt wiskundigen om die klus te klaren.

Sinds het gereedkomen van het Human Genome Project in 2003 is de volgorde van het menselijk genoom bekend. Een week of drie geleden werd de wereld verrijkt met een nieuwe grote database: de resultaten van het HapMap project, dat juist verschillen tussen mensen in kaart heeft gebracht: de meest algemene variaties op dat menselijk genoom. De HapMap is een kaart van plekken op het genoom waar de DNA-volgorde op een chromosoom bij veel mensen één lettertje verschilt van die van het gros van de populatie. Een groepje van dergelijke variaties, die de neiging hebben gezamenlijk over te erven, wordt een haplotype genoemd.

Dr. Jeanine Houwing-Duistermaat volgt de ontwikkelingen op de voet. Ze is medisch statisticus en weet: met die enorme hoeveelheid nieuwe en ingewikkelde data zijn we er niet. Er moeten nieuwe statistische methoden ontwikkeld worden om iets met al die informatie te kunnen doen. Berekenen hoeveel kans iemand heeft om een bepaalde ziekte te krijgen bijvoorbeeld.

Dr. Jeanine Houwing-Duistermaat. bron: Universiteit Leiden

Te laat

Houwing vroeg een Vidi-beurs van de Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk onderzoek (NWO) aan om zulke nieuwe methoden te kunnen ontwikkelen, met de motivatie: dit en dit is er nodig, het is er nog niet, en daarom wil ik het gaan ontwikkelen. Ze kreeg de beurs. Haar motto is: je moet vooruit denken. “Als je gaat wachten tot er geld is om een genoombreed onderzoek te doen naar genetische factoren voor een bepaalde ziekte, ben je te laat.” Daarom stapt ze zelf op onderzoeksgroepen af waarvan ze denkt dat er interessante zaken mee te doen zijn. “Ik wil dingen doen die nuttig zijn. Daarom vraag ik wat onderzoekers nodig denken te hebben. Het leukste vind ik het uitwisselen van ideeën. Zien dat mijn ideeën ook gebruikt worden.”

Wiskundigen

Houwing heeft echter één groot probleem. Ze mag haar Vidi-subsidie dan glorieus hebben binnengehaald, tot nu toe heeft ze in Nederland nog geen aio kunnen vinden om aan haar project mee te werken. “Er zijn gewoon niet genoeg wiskundigen. Als het tij niet keert weet ik niet of ik op den duur wel in Nederland wil blijven. En dat terwijl statistiek steeds belangrijker wordt, omdat de data steeds complexer worden. Niet alleen voor medische en biologische toepassingen, maar ook voor bijvoorbeeld het klimaatonderzoek.”

Verdacht stukje genoom

Houwing vertelt: “Je hebt twee soorten methoden om genetische informatie over ziektes te ontsluiten. De linkage analyse en de genetische associatie analyse. De linkage-analyse doet onderzoek naar families waarin een bepaalde ziekte voorkomt.”

Dit is een familie met zeven kinderen. De rondjes zijn vrouwen. De vierkanten zijn mannen. De zwarte zijn ziek, de witte gezond. De gekleurde staafjes zijn stukken van het chromosoom die gemarkeerd zijn om de overerving te bestuderen. Hier zien we dat paars meegaat met ziek. bron: Universiteit Leiden

“Je markeert een verdacht stukje van het hele genoom, en kijkt of steeds hetzelfde stukje genoom ‘meegaat in de familie’, zoals wij het zeggen. Is dat zo, dan heb je een aanwijzing dat het gen dat je wilt detecteren op dat gemarkeerde stukje zit. In verschillende families kunnen dat verschillende stukjes zijn. Zo is bijvoorbeeld het gen voor de ziekte van Huntington ontdekt. Het gaat bij dit soort onderzoek om zeldzame ziekten, met een zeer grote kans om daadwerkelijk ziek te worden als je de genetische afwijking hebt.”

Omgevingsfactoren

Genetische associatie analyse bestaat ook al een tijdje, maar nieuw is de methode van de genetische associatie voor het hele genoom. Houwing: “Daarbij kijk je naar mensen die geen familie van elkaar zijn. Of liever: je ziet de mensheid als één grote familie, met aftakkingen als gevolg van mutaties gedurende de evolutie van de mens. Ook hierbij markeer je stukjes van het genoom, en kijk je of ze ‘meegaan met de ziekte’. Als je een bepaald gemarkeerd stukje vaker ziet opduiken heb je een aanwijzing dat het gen op dat stukje te vinden is. In tegenstelling tot die zeldzame familiaire aandoeningen zoek je naar veel voorkomende variaties, die een veel kleinere kans op het krijgen van de ziekte geven. Of je ziek wordt hangt dan van veel meer factoren af: van interactie met andere genen, of van omgevingsfactoren. De gemarkeerde stukjes genoom en de afstanden tussen die stukjes zijn ook veel kleiner.”

HapMap

Dit soort onderzoek was altijd onbetaalbaar, aldus Houwing. “Maar nu is dus dat HapMap project voltooid. Hiermee zijn – afhankelijk van de firma die de data levert – 100.000 tot 500.000 van de meest gebruikelijke variaties op het genoom in kaart gebracht. Opeens hebben we dus een enorme hoeveelheid data tot onze beschikking. Genetische associatie is op het ogenblik dan ook een hot topic, hoewel ik zelf de linkage analyse wiskundig minstens zo uitdagend vind, omdat je te maken hebt met families, met generaties.”

Survival

Jeanine Houwing heeft wiskunde gestudeerd, en vond de ‘echte’ wiskunde het leukst. Maar ze volgde een paar statistiekvakken, kon daarmee naar het buitenland, en kwam in aanraking met de toepassing. Toen was ze verkocht. In de Scandinavische landen is de biostatistiek veel meer ontwikkeld dan in Nederland. Houwing heeft zelf in Denemarken gezeten, waar ze de survival analyse leerde: een methode om processen met een open einde te analyseren. In de genetische epidemiologie werd ze ingewijd in Rotterdam. Sinds 2003 werkt ze in het LUMC, waar in Nederland de grootste groep medisch-statistici zit. De helft van hen is met genetica bezig.

Heel oud

Houwing werkt samen met verschillende, en zeker niet de eerste de beste, onderzoeksgroepen in Nederland. Zo is ze betrokken bij het onderzoek van Rudi Westendorp en Eline Slagboom naar hoogbejaarden. Deze onderzoekers willen uitvinden welke genen er verantwoordelijk voor zijn dat mensen uit bepaalde families heel oud worden. Houwing: “Ik wil een methode ontwikkelen om in de analyse mee te nemen dat je niet weet hóe oud iemand gaat worden. De onderzoekers willen natuurlijk iemand van 100 graag zwaarder tellen dan iemand van 90. Maar hoe moet dat? Nu kijken ze wel naar subgroepen. De 95+ groep, of de 97+ groep. Maar je zou meer willen.”

Tweelingen

Ook is Houwing betrokken bij het grote tweelingenonderzoek van Dorret Boomsma aan de VU. In het project waar ze aan werkt wordt de erfelijkheid van migraine onderzocht. Houwing: “Die groep heeft zo’n beetje alle tweelingen in het bestand. Je hebt dus echt gegevens op populatieniveau. Die informatie kun je gebruiken om efficiënt linkage onderzoek te doen.”

Trombose

Een derde project waar ze methoden voor ontwikkelt is het LUMC-onderzoek naar trombose van Frits Rosendaal en Rogier Bertina. En dát is weer erg leuk omdat er al een paar genen bekend zijn, zegt ze. “Ze zijn aan een linkage studie bezig, maar ook aan associatiestudies. Tot nu toe is er gekeken naar een aantal kandidaat-genen, met de vraag: gaan de gemarkeerde stukjes mee met de ziektegevallen? Een genoombreed onderzoek is nog niet gedaan. Iedereen wil het natuurlijk wel, maar er is nog geen geld. Als statistici kunnen we nu al vast nadenken hoe dat dan zou moeten.”

Coeliakie

Zo heeft ieder onderzoek zijn eigen methodologisch charmes. In Utrecht is Houwing afgestapt op een groep die coeliakie bestudeert: een overgevoeligheid voor gluten. “Dat coeliakie-onderzoek vond ik interessant, omdat de patiënten vaak kinderen zijn. Dat betekent dat er ook ouders in the picture zijn, die je kunt meenemen in je onderzoek.”

Zie ook:

Dit artikel is een publicatie van Universiteit Leiden.
© Universiteit Leiden, alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 16 november 2005

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

LEES EN DRAAG BIJ AAN DE DISCUSSIE