‘De fase I klinische trial is bijna afgerond’, zegt medisch bioloog Dr. Maikel Peppelenbosch, één van de betrokken onderzoekers van de afdeling interne experimentele geneeskunde van het AMC. ‘Uiteindelijk hebben we acht mensen behandeld. Ze hebben twintig capsules met bacteriën per dag geslikt gedurende een week. Patiënten die meededen waren allemaal ernstig ziek en iedereen knapte al na een paar dagen op. Sommige baalden dat de proef na een week was afgelopen. Want toen kwamen klachten als diarree en misselijkheid terug.’
Crohn is een auto-immuunziekte. Het immuunsysteem keert zich tegen de eigen darmflora. Daardoor ontstaan chronische ontstekingen van de darmwand. Peppelenbosch: ‘Patiënten krijgen daarom sterke ontstekingsremmers toegediend. Het nadeel is dat de huidige middelen veel bijwerkingen hebben, en niet alleen in de darm werken, maar door het hele lichaam.’
Huiverig
Het idee om mensen te behandelen met gm-bacteriën kwam voort uit een succesvolle muizenproef van Gentse onderzoekers. Zij konden muizen met de ziekte van Crohn effectief behandelen met genetisch gemodificeerde bacteriën. De bacteriën hadden het gen voor het eiwit interleukine 10 (IL-10) ingebouwd gekregen. Dit eiwit is in staat het immuunsysteem te onderdrukken, en daarmee de ontstekingen in de darmwand. Peppelenbosch: ‘Dat onderzoek werd in Science gepubliceerd. Hartstikke leuk, maar dan? Biologen kunnen wel een ziektemechanisme ontrafelen, maar er een medicijn van maken is meestal een ander verhaal.’
In dit geval was de industrie niet zo geïnteresseerd. De consument is huiverig voor genetisch gemanipuleerd voedsel, dus er is een reële kans dat mensen ook deze bacteriën zien als Frankenstein-medicijnen. ‘Daar zijn wij ingesprongen’, vervolgt Peppelenbosch. ‘Een eerste fase klinische trial die niet door de industrie wordt gesponsord is bijzonder. Maar wij zijn een academisch ziekenhuis, we kunnen sommige dingen goedkoop doen.’ De onderzoekers hadden ook geluk met de financiering. Het onderzoek is betaald door de Amerikaanse miljardair Eli Broad. Hij staat nummer tachtig op de beroemde Fortune 500-lijst en geeft veel geld aan goede doelen. Peppelenbosch: ‘Hij heeft een eigen onderzoeksprogramma naar de ziekte van Crohn. Hij heeft een zoon die deze ziekte heeft. We hebben per email subsidie gevraagd en kregen per kerende post een cheque van honderdduizend dollar.’
Geld was niet het enige probleem. Het grootste struikelblok was de Cogem, de commissie die het ministerie van VROM adviseert over risico’s van experimenten met genetisch gemodificeerde organismen. ‘We hadden toestemming hun nodig, maar zij waren zeer sceptisch. Hun belangrijkste eis was de waarborg dat de gemanipuleerde bacterie niet in de natuur terecht zou kunnen komen.’ Om dat te voorkomen namen de onderzoekers een aantal maatregelen. Als bacteriestam gebruikten ze Lactococcus lactis, een ongevaarlijke melkzuurbacterie die ook gebruikt wordt bij kaas maken. Als eerste voorzorg werd het gen voor het enzym thymidilaat-synthase verwijderd. Dat heeft de bacterie nodig om thymidine te maken, een van de vier bouwstenen van DNA. Peppelenbosch: ‘De bacterie kan nu alleen in leven blijven als we hem thymidine voeren. In de darm zit voldoende thymidine, maar buiten het lichaam kan de bacterie niet overleven. Op die manier kunnen we de bacterie in toom houden.’
Een ander gevaar is dat het gen wordt overgedragen op een ander soort bacterie. Die kans is al aanzienlijk kleiner gemaakt omdat het interleukine-gen is ingebouwd op een chromosoom, niet op een plasmide. Vooral plasmiden kunnen makkelijk overstappen naar een andere bacterie.
Desalniettemin zou het gen door recombinatie alsnog terecht kunnen komen in – bijvoorbeeld – een ziekmakende, antibiotica resistente Staphylococcus aureus. Die bacterie zou dan zelf interleukine maken, en zo het immuunsysteem plat kunnen leggen. ‘Dat kan niet gebeuren, omdat bij recombinatie uitwisseling plaatsvindt. En het IL10 gen is ingebouwd precies op de plek waar vroeger het thymidilaat-gen zat. Dus een bacterie kan wel het interleukine gen verwerven, maar is dan zijn thymidilaatgen weer kwijt. En kan dus niet overleven.’
Mooie drollen
Eind 2002 gaf de Cogem toestemming om met het onderzoek te beginnen. Daarmee werd voor het eerst ter wereld een vergunning is afgegeven voor het behandelen van mensen met levende gmo’s.
Het doel van de eerste fase was te onderzoeken of de bacterie onder controle kon worden gehouden. De patiënten verbleven de hele behandelperiode in het ziekenhuis. Een van de manieren waarop de bacterie zich kan verspreiden is via de ontlasting, dus werd elke dag de ontlasting onderzocht. Tijdens het begin van de behandeling werden wel levende bacteriën in de ontlasting aangetroffen, later niet meer.
Peppelenbosch: ‘Dat komt omdat de darmfunctie gedurende de behandeling snel verbetert en de zogeheten passagetijd langer wordt. Dat betekent dat mensen geen diarree meer hebben, maar mooie vaste drollen. Zodoende krijgt de bacterie de tijd om alle thymidine te gebruiken en af te sterven.’ Het onderzoek is bijna afgerond. De patienten hadden duidelijk baat bij de behandeling, maar officieel kunnen er nog geen uitspraken over effectiviteit worden gedaan, aangezien er geen controlegroep was. Het onderzoek moet nog gepubliceerd worden. Peppelenbosch hoopt op Science, aangezien het eerdere artikel van het Belgische muismodel daarin ook is verschenen.
De volgende stap is een fase 2 onderzoek met een grotere groep patiënten en een controlegroep. Het is de bedoeling ook patiënten buiten het ziekenhuis behandelen. Nu loopt een nieuwe aanvraag bij de Cogem. De financiering is nog niet rond. ‘We zijn aan het praten met Astra Zeneca. Je zou ook kunnen denken aan Numico, die hebben tenslotte al een lactococcen-industrie. Maar er zijn bedrijven die bijvoorbeeld op het hoogste niveau hebben besloten dat ze geen gmo’s willen maken, ze zijn te bang voor hun imago. Het is overigens wel een interessante markt. Het gaat wel om een medicijn dat de het hele leven elke dag moet worden geslikt. Het voordeel van bacteriën is dat ze goedkoop te kweken zijn. Andere middelen zijn veel duurder.’