Je leest:

Genen overschrijven zonder bronvermelding

Genen overschrijven zonder bronvermelding

Auteur: | 15 juni 2001

Gentherapie is het toevoegen van gezonde genen aan de cellen van erfelijk zieke patiënten. Een mooi idee, maar waar blijven de grote successen die al zo lang voorspeld worden? Ze komen echt, meent moleculair bioloog prof. dr. Rob Hoeben, maar niet zonder gedegen basaal onderzoek. De wetenschap moet nog beter leren afkijken bij virussen, want die hebben de trucs waar gentherapeuten naar zoeken al lang gevonden.

Virussen halen geregeld het nieuws. Belagers van de mens als griep, HIV en hepatitis, maar ook veroorzakers van veeziekten: varkenspest en – nog vers in ieders geheugen – het mond- en klauwzeervirus. Voor moleculair bioloog prof. dr. Rob Hoeben leverde de veeziekte een actueel begin van zijn inaugurele rede.

Het lukt virussen dus om vreemde genen de cel binnen te smokkelen en ze te laten aflezen, zodat de gewenste eiwitten worden gemaakt. Dat zouden artsen ook wel willen kunnen, want er zijn tal van ziekten waarbij een genetische afwijking ervoor zorgt dat een bepaald eiwit niet wordt gemaakt, of alleen in een vorm die zijn werk niet goed doet. Gentherapeuten doen hun best om de trucs van virussen in te zetten voor het heil van hun patiënten. Het lichaam blijkt echter koppig verzet te bieden. Het heeft in de loop van miljoenen jaren evolutie geleerd zich te verweren tegen genetische bemoeienis van buiten en saboteert daardoor ook heilzame gentherapie. Veertig jaar na het formuleren van het concept is de therapie nog nergens het experimenteerstadium voorbij.

Hoe kan het toch gaan lukken? Hoeben pleit voor meer afkijkwerk. Voor het verbeteren van gentherapie moeten we te rade gaan bij natuurlijke virussen. Die lukt het immers wel om de afweer te omzeilen, anders zouden ze snel ophouden te bestaan. Hoeben: “Er zijn veel overeenkomsten tussen virussen en gentherapeuten. Allebei proberen ze op een efficiënte manier hun favoriete genetisch materiaal over te dragen, en beide willen dit doen zonder dat het immuunsysteem wordt geactiveerd. Het lijkt dan ook logisch dat virussen vaak al oplossingen hebben gevonden voor problemen van gentherapeuten.”

De efficiëntie waarmee het MKZ-virus zich verspreidde, zei Hoeben, heeft velen versteld doen staan. Vanuit die verbazing loodste hij het publiek het vakgebied binnen waarin hij hoogleraar is: de genoverdracht, in het bijzonder de fundamentele aspecten daarvan. Zijn vakgebied genereert de kennis waarmee gentherapie kan worden ontwikkeld en verbeterd. Virussen zijn daarbij onmisbaar.

Vermeerderen en zich verspreiden

Wat is een virus nu helemaal? Hoeben: “Virussen hebben maar twee doelen: zich vermeerderen en zich verspreiden. Nu kunnen ze dit niet zelf. Virussen zijn parasieten die voor het vermeerderen helemaal afhankelijk zijn van hun gastheer. Dat doen ze door de drager van hun genetische informatie, het DNA of RNA, te laten opnemen door een cel, en die cel vervolgens aan te zetten tot het vermenigvuldigen van die informatie. Daarna wordt de cel ook nog aangezet tot het verpakken ervan in een eiwit- of een vetmantel en ten slotte worden de zo gevormde virusdeeltjes weer vrijgemaakt door de cel.” Simpel en soms verbluffend efficiënt: een enkel verkoudheidsvirus kan binnen een dag wel honderdduizend nakomelingen laten maken.

Juiste versie van het defecte gen

Wat heb je nodig voor gentherapie? De hoogleraar zette het voor zijn gehoor op een rij. Hij noemde een viertal eisen. Om te beginnen moet het defecte gen bekend en beschikbaar zijn, en dankzij de genenkaart van de mens is dat geen groot probleem meer. Ook moet je erin slagen het gen op een efficiënte manier in een beperkt aantal cellen van de patiënt te brengen. Het inspuiten van vele miljarden ‘mank’ gemaakte virussen, die zich niet kunnen laten kopiëren, zijn daarvoor het meest kansrijke middel. Op de plaats van een deel van hun eigen genen krijgen deze virussen de juiste versie van het defecte gen ingebouwd. De derde eis is dat het gen zodanig in de cellen van de patiënt is binnengebracht dat het op de juiste manier wordt overgeschreven en dat die cellen dus het gewenste eiwit gaan maken. En ten slotte: “In tegenstelling tot wat in de wetenschap gebruikelijk is, moet dit overschrijven gebeuren zonder bronvermelding, om het afweersysteem niet te activeren.”

Er zijn in de wereld nog maar enkele patiënten echt geholpen met een vorm van gentherapie. Toch is er ondertussen wel heel veel bereikt, zei Hoeben. De belangrijkste ziekmakende gendefecten zijn bekend. Er zijn verschillende veilige en efficiënte systemen ontwikkeld om genen over te dragen, allemaal op basis van een virus. In proefdieren zijn sommige ziekten goed met gentherapie te genezen. Bovendien is aangetoond dat ‘versleutelde virussen’ zodanig gemaakt kunnen worden dat artsen ze veilig zouden kunnen toepassen. Wat staat er dan nog in de weg? Hoeben illustreerde het met een voorbeeld uit zijn eigen onderzoekspraktijk.

Niet afhankelijk van transfusies

“Hemofilie is een erfelijke aandoening die wordt veroorzaakt doordat een eiwit ontbreekt dat betrokken is bij de bloedstolling. (…) Tegenwoordig wordt hemofilie behandeld door regelmatige infusies met stollingsfactorconcentraten. (…) De behandeling is zeker effectief, toch blijft de roep om een behandeling die de patiënt geheel onafhankelijk maakt van transfusies. Gentherapie biedt hiervoor de mogelijkheden.” Samen met vele collega’s ging Hoeben enthousiast aan de slag, geholpen door het feit dat ze proefdieren met hemofilie tot hun beschikking hadden. Het lukte een virus te maken waarin het juiste gen zat. Dit virus infecteerde huidcellen. In celkweken werkte het systeem, want geïnfecteerde cellen gingen inderdaad de stollingsfactor produceren, en die werkte prima. Optimistisch berekenden de onderzoekers dat ze hemofiliepatiënten zouden kunnen genezen als ze per patiënt drie miljard cellen succesvol met hun virus konden infecteren.

“Het was 1990 en wij waren oprecht van mening dat het niet ver meer kon zijn voordat wij de benadering in onze proefdieren met hemofilie konden toetsen. Dit bleek echter te optimistisch. Uit experimenten van onze groep en ook van Amerikaanse collega’s bleek dat de genen die we met behulp van virusvectoren in de huidcellen hadden gebracht wel actief bleven als we de cellen in het laboratorium kweekten, maar niet wanneer we de cellen terugtransplanteerden naar muizen.” De genen werden in een muizenlichaam al snel ‘uitgezet’, waardoor de productie van de stollingsfactor stil kwam te liggen. Hoeben: “We waren dus weer terug bij af.”

De lever als doelwit

Met een adenovirus (in talloze varianten verantwoordelijk voor verkoudheden) waagden de onderzoekers een nieuwe poging. Nu richtten ze zich op cellen in de lever, de plaats waar de stollingsfactor van nature gemaakt wordt. Ook deze poging strandde echter, ditmaal doordat de geïnfecteerde cellen toch nog een ‘bronvermelding’ afgaven: kleine stukjes vreemd eiwit op het celoppervlak. Het afweersysteem van de proefdieren – in dit geval honden – wist ze in enkele weken allemaal te vinden en te vernietigen. Omdat de ‘bronvermelding’ nooit helemaal weggehaald zou kunnen worden, werd ook dit virus bijgezet in de kast met afgekeurde gentherapeutica.

De nieuwste hoop voor hemofiliepatiënten heet AAV. Het is een klein virus dat genen zodanig in het erfelijk materiaal van zijn gastheer weet in te bouwen, dat die niet meer kan zien dat het niet zijn eigen genen zijn. Het is daarmee al gelukt een tweetal patiënten de stollingsfactor die ze misten, te laten aanmaken in spieren. Genezen? Nee, want het lukte nog niet om er genoeg van te maken voor een normale bloedstolling. Met de lever als doelwit kan dat misschien wel, zei Hoeben: “Of de positieve resultaten die daarmee in honden werden behaald, ook kunnen worden bereikt in mensen, zal binnenkort moeten blijken. Vorige maand is hiervoor in Stanford (VS) een klinische trial gestart.”

Genen blijvend inbouwen

Een gentherapeut wil genen blijvend kunnen inbouwen in de cellen van zijn patiënt. Een verkoudheidsvirus kan dat niet; na een tijdje verdwijnt de verkoudheid. Beter kun je kijken naar virussen die zich blijvend vestigen in het mensenlichaam, betoogde Hoeben. Herpesvirussen zijn daar goed in. Dat maakt ze tot leerzaam studiemateriaal. Met resultaat: “We hebben een eiwit, dat normaal een sterke immuunreactie opwekt, op dezelfde manier aangepast als het Epstein-Barr virus (een herpesvirus dat onder meer de ziekte van Pfeiffer kan veroorzaken) dat doet. Cellen die dit gewijzigde eiwit maakten, werden niet meer herkend en gedood, in tegenstelling tot cellen met het gewone eiwit.” Afkijken kan onderzoek naar gentherapie dus inderdaad verder helpen. Grote beloften voor de nabije toekomst liet Hoeben echter achterwege. Die tijden zijn voorbij.

De gouden bergen voorbij

“Er zijn weinig behandelingsmethoden in de geneeskunde waarvan de effectiviteit ‘breed’ wordt geaccepteerd, zelfs voordat in goed opgezet klinisch onderzoek de werkzaamheid en de veiligheid hiervan zijn aangetoond. Gentherapie lijkt hierop een uitzondering.” Gentherapie leek simpel en elegant, betoogde prof. dr. Rob Hoeben in zijn oratie, en is daardoor “omgeven geraakt door een wolk van kritiekloos optimisme”. Onderzoekers moeten hun best doen een realistischer beeld te creëren, vindt hij. Geen gouden bergen meer beloven die even later van bordkarton blijken te zijn, maar wel duidelijk maken dat het basisidee van gentherapie nog steeds staat als een huis. Met geduld en meer basaal onderzoek komen we er wel, meent Hoeben. Hij spant zich in voor beide.

Dit artikel is een publicatie van Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC).
© Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC), alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 15 juni 2001

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.