Je leest:

Genen, omstandigheden en ontelbare ongenode gasten

Genen, omstandigheden en ontelbare ongenode gasten

Auteur: | 19 mei 2000

Mensen en micro-organismen worden bepaald door genen en omstandigheden. Dat deze biologische waarheid ook praktische consequenties heeft, bleek overduidelijk uit de oratie ‘Samenleven in vóórtdurende onrust’ die prof. dr. J.T. van Dissel uitsprak op vrijdag 19 mei 2000. ‘De pokken mogen van de wereldbol zijn verdreven, u allen draagt nog het genetisch litteken daarvan.’

In 1967 voorspelde de Surgeon General, de hoogste medische ambtenaar van de Verenigde Staten, dat de strijd tegen de infectieziekten al bijna geheel gewonnen was. Dertien jaar later, in 1980, was men erin geslaagd pokken als ziekte van deze aarde te verbannen. In datzelfde jaar stierven, nog geheel onopgemerkt, de eerste patiënten aan een raadselachtige ziekte van het afweersysteem.

Selectie door infecties kan zelfs genen in stand houden die nadelig zijn voor de mens. De ernstige erfelijke ziekte cystic fibrosis (CF) bijvoorbeeld, ontstaat als iemand het CF-gen van beide ouders krijgt en dus twee kopieën draagt. Dragers van één CF-gen hebben echter een voordeel tijdens een buiktyphus-epidemie. Dit gen codeert namelijk voor een eiwit, dat geladen deeltjes de cel in en uit pompt en dat door de typhusbacil gebruikt wordt als ‘toegangsdeur’ tot de cel. De kans dat de bacterie de darmcellen van een CF-gendrager binnendringt is zeven keer zo klein als bij niet-dragers van het CF-gen. Mede daardoor komt het CF-gen veel voor en is CF een relatief veel voorkomende ziekte, die 1 op 3000 personen in Europa treft.

AIDS was een van de belangrijkste waarschuwingen aan het adres van degenen die het sein ‘brand meester’ wilden geven. Maar het was niet het enige voorbeeld. Kleine uitbarstingen met nieuwe of ‘oude’ opduikende ziekteverwekkers (Legionella, Ebola, Hanta Sin Nombre, Marburg, tuberculose, hepatitis C, etc.) roepen nog immer het schrikbeeld op van ernstige epidemieën die mede vanwege onze leefstijl (met toenemende mobiliteit en globalisering) en soms ook via onze ziekenhuizen snel wereldwijd om zich heen kunnen grijpen.

Het zijn historische schrikbeelden, zoals de beruchte serie pestepidemieën die bekend staan als de ‘Zwarte Dood’, en die in de eeuwen na 1340 in Europa hele landstreken deden ontvolken en zo’n 20 miljoen slachtoffers eisten. Antibiotica, ons harnas tegen infecties uit de 20ste eeuw, verliezen in rap tempo hun werkzaamheid. Tegen de meeste virale infecties staat men nog altijd machteloos. Er is geen enkele zekerheid dat de medisch-biologische wetenschap op tijd is met het vinden van oplossingen. Wereldwijde armoedebestrijding is in elk geval een voorwaarde, want armoede is de ‘hardste’ omgevingsfactor voor het vóórkomen en het (fatale) beloop van infecties.

Nieuwe biologische aanpak

Bovenstaande alarmerende woorden staan niet in deze volgorde in de oratietekst van prof. dr. J.T. van Dissel, recent benoemd tot hoogleraar Infectieziekten in het LUMC. Zijn zorgvuldig opgebouwde betoog vermeldt echter al deze feiten wel. Het biedt ook aanknopingspunten voor een aangepast begrip en een nieuwe biologische aanpak om infecties te bestrijden.

Prof. Van Dissel: “Een volwassene draagt circa 108 bacteriën op het huidoppervlak, evenzovele in elke milliliter speeksel, en zeer hoge aantallen in de darmen, met name de dikke darm die in totaal circa 1014 bacteriën bevat. Er zijn tien keer meer bacteriën op en in uw lichaam dan u aan eigen lichaamscellen telt, en samen vormen die bacteriën soms wel één twintigste van uw lichaamsgewicht”, aldus Van Dissel.

Daar zijn ziekmakende (pathogene) bacteriën bij, maar vooral ook onschuldige en vaak nuttige soorten. De mens leeft in een voortdurende, dynamische wisselwerking met deze ongenode gasten. Als dit schijnbaar stabiele evenwicht verstoord raakt – wanneer de diverse afweermechanismen (van de intacte huid tot en met het immuunsysteem) het niet langer kunnen bolwerken – ontstaat er een infectie met bijbehorende ziekteverschijnselen. Sommige ziekteverschijnselen zijn een directe uiting van de schade door de ziekteverwekker, de meeste (zoals koorts, hoesten en ontstekingsreacties) zijn vooral een reactie van het lichaam op de infectie.

Omgeving, individu en toevallige mutaties

Deze ecologische opvatting, tegenwoordig gemeengoed, is nog maar relatief jong. In een uitgebreid historisch overzicht schetste Van Dissel de ontwikkeling van het huidige inzicht in infecties. Van de hopeloos ingewikkelde classificatie van ‘koortsen’ en de overbrenging door ‘kwade damp’ ( miasma), via de ontdekking van de ‘kleine beestjes’ in water en tandplak door Van Leeuwenhoek, tot het infectiebegrip dat tegen het eind van de 19de eeuw definitief geaccepteerd werd. Tegen het einde van die eeuw ontstond het moderne concept van het ontstaan van een infectieziekte.

Eveneens in de 19de eeuw publiceerde Darwin zijn evolutietheorie. Darwin beschrijft het ontstaan der soorten in een voortdurende wisselwerking tussen omgeving en individu. Het individu wordt ten dele bepaald door zijn erfelijke aanleg die het van eerdere generaties heeft ontvangen. Bij die overdracht gaat soms toevallig iets mis (een mutatie). In de wisselwerking met de omgeving levert die mutatie meestal niets of zelfs een nadeel op. Zo’n ‘evolutionair nadeel’ betekent dat het individu een kleinere kans heeft zich aan te passen en voort te planten. Zijn of haar genen sterven uit. Een individu dat door een mutatie een voordeel heeft verworven, kan zich wél voortplanten. De genen, inclusief de mutatie, komen in het nageslacht terecht.

‘World Wide Web’ van genetische informatie

De evolutietheorie kan diverse nieuwe inzichten opleveren in het ontstaan en het beloop van infectieziekten, zo bleek uit Van Dissels oratie: "Het draait om verandering, ommekeer, wijziging, schipperen en blijvende, vóórtdurende onrust, door de ontelbare mogelijkheden die de mens én de micro-organismen geboden worden. Vergis u daarbij niet in het adaptatie- en evolutievermogen van micro-organismen die erfelijk materiaal uitwisselen naargelang het ze uitkomt, als waren ze onderling verbonden in een World Wide Web van genetische informatie.’’

‘’Door hun korte generatietijd profiteren micro-organismen bovendien optimaal van mutaties, foutjes die spontaan optreden in het erfelijk materiaal, de genen, en die soms een overlevingsvoordeel bieden, bijvoorbeeld omdat het micro-organisme resistent wordt tegen antibiotica. Naar schatting is de mens vijf miljoen jaar op aarde, dat zijn in effect zo’n 250.000 generaties van 20 jaar elk, en evenzoveel mogelijkheden voor het menselijk ras om nieuwe variaties in genen aan nakomelingen door te geven. Een micro-organisme, neem nou bijvoorbeeld Salmonella typhi (de verwekker van buiktyphus), deelt binnen het half uur, en kan dus evenzoveel generaties creëren binnen 10 tot 20 jaar. Een overgrootvader is voor een bacterie maar een klein uurtje oud! Verandering en niets dan verandering doet leven. In de jeugdvertelling van Lewis Caroll ‘Through the Looking Glass’ constateert de Rode Koningin: “Now, here, you see, Alice, it takes all the running you can do, to keep in the same place”.

Antibiotica als ‘drugs of fear’

De uitspraak van de Rode Koningin geldt niet alleen voor bacteriën, maar ook voor degenen die infecties willen bestrijden. Antibiotica-resistentie is een probleem dat voortdurende alertheid vereist, zowel in het ziekenhuis als daarbuiten. Van Dissel: "Hoe meer je van zo’n middel, met name breedspectrum-antibiotica, gebruikt in een ziekenhuis, regio of land, hoe hoger de resistentieontwikkeling. Kortom, baat het niet, dan schaadt het wél. Bij elk beleid is een beheersing van omvang en zorgvuldig gebruik van het antibiotica dan ook belangrijk. Het is in verschillende onderzoeken aangetoond dat, zonder een strikt nageleefd antibioticabeleid, artsen terugvallen op een overmatig gebruik, een overconsumptie van antimicrobiële middelen. Antibiotica zijn te vaak de “drugs of fear”: niet de patiënt wordt behandeld, maar de dokter!"

In het LUMC wordt overigens sinds jaar en dag een strak antibioticabeleid gevoerd, waarbij alle voorschrijvende artsen regelmatig op de hoogte worden gehouden van de nieuwste ontwikkelingen, met name ook op het gebied van resistentie. Er zijn plannen om het systeem aan te passen, waardoor de individuele arts ‘feedback’ krijgt bij de toepassing van een antibioticum. Van Dissel hoopt dat hiermee een ‘educatief en sturend effect’ wordt bereikt, en dat de kwaliteit van het antibioticagebruik nóg beter wordt gewaarborgd.

Daarnaast blijft altijd de mogelijkheid bestaan dat een infectiespecialist in consult geroepen wordt: “Ofschoon een weloverwogen standaardtherapie, zoals neergelegd in een therapieklapper, de basis kan vormen voor het ziekenhuisbeleid, blijft maatwerk voor de individuele, soms gecompliceerde patiënt geboden. Gelukkig hebben onderzoeken aan beide zijden van de oceaan inmiddels aangetoond dat infectiologische consulten niet alleen de kwaliteit van het voorschrijven van antibiotica in zulke situaties verbeteren, maar bovendien uiterst kostenbesparend werken.”

Niet alleen de toerist gaat op vakantie

“Voor wat betreft resistentieontwikkeling van bacteriën bevinden we ons hier in Leiden, in Nederland of zelfs in Europa, niet op een geïsoleerd eiland. En voordat we in dit verband met het vingertje wijzen in de richting van landen met een minder stringent antibioticabeleid, is het goed te bedenken dat het gebruik van antibiotica als voedingsadditief in onze pluimvee-industrie en veehouderij waarschijnlijk een belangrijke rol speelt bij resistentieontwikkeling. Een verband tussen toepassing van bepaalde antibiotica in de bio-industrie en resistentievorming is aannemelijk gemaakt voor opduikende vancomycine-resistentie bij de Enterococcus feacium en chinolonen-resistentie bij verwekkers van besmettelijke darmziekten. Dit probleem heeft gelukkig tot een Europa-brede aanpak geleid.”

Een nóg internationalere aanpak is nodig, gezien de toenemende reislust van westerlingen. Prof. Van Dissel: “Een geslaagde vakantie onder wuivende palmen aan een tropisch strand beschermt de toerist nou eenmaal niet tegen contact met lokale, resistente bacteriën. Kortom, niet alleen de toerist is op vakantie.” Datzelfde geldt voor de migrantenstromen uit landen waar ziekten als bijvoorbeeld tuberculose veel voorkomen. Infecties zijn een internationaal probleem dat om internationale inspanningen vraagt. Armoedebestrijding en ondersteuning van de infrastructuur van de volksgezondheid in ontwikkelingslanden kan bedreigingen voor onze eigen volksgezondheid voorkómen.

Revolverhelden en klimaatverschijnselen

In Hollywood heeft men de scenario’s al in diverse varianten gebruikt: een ‘nieuw’ virus dat een epidemie van ongekende omvang veroorzaakt. De werkelijkheid is gelukkig iets minder griezelig, al is de Aids-epidemie een teken aan de wand. Van Dissel beschreef in zijn oratie het uitbreken van een ernstige virusinfectie onder Navajo-indianen in Littlewater, New Mexico. Een aantal gezonde, relatief jonge mensen kreeg ernstige ziekteverschijnselen. De helft van de patiënten kwam aan de ziekte te overlijden. Van Dissel vertelde hoe het Amerikaanse Centre for Disease Control (CDC) de zaak meteen voortvarend aanpakte, en door een combinatie van veldonderzoek en DNA-typeringen tot de geruststellende conclusie kwam dat het hier een Hanta-virus betrof. Dit zijn knaagdiervirussen, die min of meer ‘per ongeluk’ de mens besmetten en die niet van mens op mens overgedragen kunnen worden. Althans, voorlopig.

“De oorzaak van het nieuwe ziektebeeld was bekend, zo ook de slachtoffers en de vector (‘drager’, in dit geval een muizensoort), maar wat was nu de oorzaak van de uitbraak? Een van de redenen, en waarschijnlijk de belangrijkste, was het sterk toegenomen contact tussen muizen en mens. 1993 was een uitstekend jaar geweest voor groei van de vele pijnbomen in de regio, en de oogst van de piñonnoten was groot. De muizen, die met de mens in competitie treden om van deze voorspoedige omstandigheid te profiteren, namen snel in aantal toe. Na het binnenhalen van de oogst gingen de muizen op zoek naar ander voedsel, en vonden dat in en rond de woningen van de Navajo’s”. Besmetting vond vervolgens plaats als het virus opdwarrelt bij het opvegen van de muizenkeutels.

Van Dissel ging nog verder: hij bracht de groei van de pijnbomen in verband met verhoogde neerslag, die veroorzaakt werd door het fenomeen ‘El Niño’, een klimatologisch verschijnsel aan de Zuid- en Midden-Amerikaanse westkust. De aanwezigheid van Navajo-indianen in New Mexico is historisch het gevolg van de expansie van blanken in de Verenigde Staten, onder wie revolverhelden’ als Kit Carson die de Navajo’s uit Arizona verdreef. Uiteindelijk werden enkele duizenden van hen naar New Mexico gedeporteerd, waar zij tegen alle verwachtingen in snel adapteerden en een bloeiende geiten- en schapenteelt opzetten. Deze werd aan banden gelegd, hetgeen de virusdragende muizen meer ruimte gaf. “Kortom, de opduikende infectie door het Hanta-virus wordt, wellicht, verklaard door de activiteiten van de revolverheld Kit Carson, de emigratie van een indianenstam naar een voor hen onbekend gebied, een federale overheid die het houden van schapen en geiten verbiedt, de ongebruikelijke neerslag ten gevolge van El Niño, de toename van vegetatie, en ten slotte een explosie van de muizenpopulatie”.

Genetische verschillen en de kans op infectie

Het zijn niet alleen ingewikkelde samenlopen van omstandigheden die bepalen of iemand een infectieziekte krijgt. De eigen genen spelen evenzeer een rol. Om bij hetzelfde voorbeeld uit New Mexico te blijven: onder de Hopi-indianen, die al eeuwenlang in dat gebied wonen, maakte het virus veel minder slachtoffers. Blijkbaar is in de loop der eeuwen een genetische selectie opgetreden, waardoor de Hopi’s minder vatbaar zijn voor Hanta-virusinfecties. Iets vergelijkbaars deed zich voor in Suriname, waar een groep kolonisten eeuwen geleden getroffen werd door gele koorts en buiktyphus. Van Dissel memoreerde het werk van de Leidse immunohematoloog prof. dr. R.R.P. De Vries, die onderzocht hoe de nakomelingen van deze eerste kolonisten ‘geselecteerd’ waren door de infecties van hun voorouders.

Een bekend ander voorbeeld is de sikkelcelanemie, een erfelijke afwijking aan het hemoglobinemolecuul met soms ernstige ziekteverschijnselen, die alleen voorkomt bij mensen van Afrikaanse origine. Ook hierbij geldt dat één kopie van het gen gunstig is, in dit geval beschermt het tegen malaria. Van Dissel verwacht dat er veel meer voorbeelden zullen volgen van de invloed van bacteriën op de menselijke evolutie: “De biomedische onderzoeker zal binnenkort als een archeoloog in het menselijk DNA de fossielen van de ontberingen van onze voorouders blootleggen. De pokken mogen van de wereldbol zijn verdreven, u allen draagt nog het genetisch litteken daarvan”.

Nieuwe benadering

Van Dissel ging in zijn oratie uiteraard ook in op zijn eigen onderzoeksterrein: de bacteriën die zich schuilhouden in afweercellen, zoals de eerdergenoemde Salmonella typhi (zie intermezzo). Hij prees de samenwerking met de hoogleraren Spaan, Wiertz, Goossens en Deelder binnen het nieuwe Leidse Centrum voor Infectieziekten, waarin de afdelingen Infectieziekten, Medische Microbiologie en Parasitologie samenwerken. Hij prees ook de vruchtbare interactie op het gebied van onderzoek met de infectiegroep van Ottenhoff van de afdeling Immunohematologie en Bloedtransfusie, en hij beloofde dat zijn afdeling zou blijven bijdragen aan een optimale behandeling van patiënten met infectieziekten en immuunstoornissen zoals AIDS.

Minstens even boeiend was echter het perspectief dat hij schetste van een nieuwe benadering van infecties, die zich verdiept in de wisselwerking tussen menselijke genen, de genen van bacteriën en virussen en omgevingsfactoren, soms van Kit Carson tot El Niño. Deze benadering kan wellicht helpen de vreedzame co-existentie te bewaken met de 100.000.000.000.000-plus ongenode microbiële gasten die wij nu eenmaal op en in ons lichaam dragen. Gemakkelijk zal dit niet zijn, en door hun vrijwel ongelimiteerde adaptatie- en evolutievermogen zullen micro-organismen ons steeds weer blijven verrassen waar we dit het minst verwachten. Om de Rode Koningin uit ‘Through the Looking Glass’ nogmaals te citeren: “Now, here, you see, it takes all the running you can do, to keep in the same place. If you want to get somewhere else, you must run twice as fast as that”.

Erfelijke verschillen in immuunreacties

Enkele jaren geleden meldden zich twee patiënten bij de afdeling Infectieziekten, die beiden een uitzonderlijke ziektegeschiedenis hadden. Beiden hadden ernstige infecties gekregen na besmetting met de ‘onschuldige’ mycobacteriën die verwant zijn aan de tuberculosebacil, maar die bij overigens gezonde mensen slechts zelden ziekte veroorzaken. Beide patiënten hadden bovendien naaste verwanten die eveneens ernstige infecties met ‘onschuldige’ mycobacteriën hadden doorgemaakt. Zulke personen blijken ook vaak zeer ernstige Salmonella-infecties te hebben. Hun partners, die vermoedelijk aan dezelfde bacteriën hadden blootgestaan, waren in beide gevallen niet ziek.

Een analyse van afweercellen van de patiënten liet zien dat deze in hoofdlijnen normaal waren. Het enige opvallende detail was het vijf- tot tienmaal vaker voorkomen van de zogeheten interferongamma receptor, een ontvangereiwit voor de immunologische ‘signaalstof’ interferon. Uit een nadere analyse bleek dat het gen voor deze receptor afwijkend was. De interferonreceptor functioneerde daardoor niet goed en werd minder snel van het celmembraan verwijderd, vandaar de toename van het aantal receptoren. De receptoren bevinden zich op de macrofaag (letterlijk ‘grote eter’), een afweercel die zich specialiseert in het ‘opeten’ van bacteriën. Mycobacteriën en Salmonella vestigen zich bij voorkeur in de macrofagen. Door het ontbreken van de interferongamma receptor zijn deze macrofagen als het ware doof voor de signalen van andere afweercellen. Zij worden onvoldoende geactiveerd en slagen er niet in de mycobacteriën en Salmonella in toom te houden.

Inmiddels is bekend dat ook de uitwisseling van andere signalen tussen afweercellen verstoord kan worden door genetische afwijkingen. Soms leidt een afwijking tot een ernstige afweerstoornis, maar meestal gaat het om kleinere verschillen in het beloop van de infectie en de reactie op antibiotica. Enerzijds biedt dit mogelijkheden voor gerichtere, op het individu afgemeten behandeling en preventie. Soms kan de ontbrekende signaalstof (interleukine) worden toegediend als ondersteuning, soms is een aanpassing van leefstijl en bijvoorbeeld een reisadvies genoeg: “Misschien moet de patiënt het noodlot niet tarten en zijn vakantiebestemming zoeken in landen waar ziekten als tuberculose en buiktyfus niet langer voorkomen”, aldus Van Dissel. De nieuwe hoogleraar Infectieziekten waarschuwde echter dat er in de nabije toekomst nagedacht moet worden over de wenselijkheid van preventieve screening op varianten in het afweersysteem: “Aangetoond zal moeten worden dat het definiëren van risicogroepen op basis van genetische informatie inderdaad tot een effectievere preventie leidt of tot gerichtere vroegdiagnostiek, en niet slechts tot een explosie van het aantal preventief bedoelde medische onderzoeken. Voorkomen van ziekten zal niet altijd goedkoper of meer gewenst zijn dan behandelen”.

Dit artikel is een publicatie van Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC).
© Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC), alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 19 mei 2000

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.