Je leest:

Gen met twee gezichten

Gen met twee gezichten

Auteur: | 2 juni 2007

Onderzoekers zijn een genetische mutatie op het spoor die een ernstige vorm van migraine veroorzaakt. Dit erfelijke type is zeldzaam, maar bestudering ervan levert ook kennis op over veelvoorkomende migraine. De speurtocht naar migrainegenen onthult bovendien de nauwe relatie met epilepsie.

Migraine is een van de meest voorkomende hersenaandoeningen. Van alle honderd vrouwen hebben er achttien het afgelopen jaar migraineaanvallen gehad. Onder mannen is dat 6 procent. Symptomen van een migraineaanval zijn onder meer ernstige, éénzijdige bonzende hoofdpijn die toeneemt bij inspanning en die gepaard gaat met misselijkheid of braken en overgevoeligheid voor licht en geluid. Bij eenderde van de migrainepatiënten gaat een aanval gepaard met een zogenoemd aura waarbij bijvoorbeeld flikkeringen in het gezichtsveld of tintelingen in arm en gelaat kunnen optreden, gedurende een paar minuten tot een uur. Een migraineaanval gaat vrijwel altijd vanzelf over, maar de duur varieert. Wie geluk heeft is na vier uur weer opgeknapt. Pechvogels liggen drie dagen lamlendig op bed met de gordijnen dicht. Neuroloog dr. Gisela Terwindt: “Migraine vermindert de kwaliteit van leven aanzienlijk en kost de gemeenschap veel geld. Patiënten zitten regelmatig ziek thuis of ze komen wel werken, maar zijn slechts voor de helft productief. Daarom staat migraine hoog op de lijst met belangrijke aandoeningen van de WHO.”

Wikimedia Commons

Halfzijdige verlamming

Om genen te vinden die betrokken zijn bij migraine werken de afdelingen Neurologie (prof. dr. Michel Ferrari) en Humane Genetica (prof. dr. Rune Frants) intensief samen. In 1996 had de migraine-geneticagroep een wereldprimeur met de vondst van het eerste gen dat, als het gemuteerd is, een ernstig, erfelijk type migraine veroorzaakt: familiaire hemiplegische migraine (FHM). Typisch voor deze vorm van migraine is dat tijdens het aura een halfzijdige verlamming kan optreden (hemi betekent helft, plegie is verlamming). Kinderen van patiënten hebben 50 procent kans om de ziekte ook te krijgen. Het aangedane gen codeert voor een eiwit in een calciumkanaal waardoor calciumionen (geladen deeltjes) de cellen in kunnen. Maar in lang niet alle FHM-families komt deze mutatie voor. De speurtocht ging door en leidde in 2003 en 2005 naar twee andere migrainegenen. Deze zijn betrokken bij transport van natrium- en kaliumionen de cellen in en uit. Onderzoeker dr. Arn van den Maagdenberg (Humane Genetica en Neurologie): “Wat meteen opvalt is dat alle tot nu toe gevonden genen te maken hebben met transport van ionen. Een verstoorde ionbalans lijkt een belangrijke oorzaak van FHM.”

Maar FHM is een zeldzame vorm van migraine die alleen in bepaalde families voorkomt. Bij de meer algemene vorm van migraine treedt geen verlamming op en is de erfelijkheid minder duidelijk. Waarschijnlijk leidt een samenspel van genen en omgevingsfactoren tot veelvoorkomende migraine. Toch helpt onderzoek aan de familiare vorm van migraine ook het gewone migraineonderzoek vooruit. FHM is als het ware een natuurlijk, handzaam model om de complexe genetica van gewone migraine te ontrafelen.

Goede paard

“Als je weet welke genen bij fhm betrokken zijn, weet je welk ziektemechanisme ten grondslag ligt aan migraine”, zegt Van den Maagdenberg. “Nu we hebben ontdekt dat iontransport belangrijk is, kunnen we kijken of dat ook een rol speelt bij gewone migraine. Daar zijn verschillende aanwijzingen voor.” Inmiddels is steeds duidelijker dat Leiden met het bestuderen van FHM op het goede paard gewed heeft. “De mensen die begonnen zijn met het bestuderen van gewone migrainepatiënten hebben nog geen gen ontdekt”, aldus Van den Maagdenberg.

In het meinummer van Human Mutationbeschrijven de onderzoekers een ‘heel speciale’ mutatie die FHM kan veroorzaken. Eerste auteur Kaate Vanmolkot (Humane Genetica): “We hebben tien families onderzocht waarin FHM voorkomt. Geen van alle droegen de twee eerder ontdekte genen. Dus zochten we naar mutaties in het derde, in 2005 met fhm in verband gebrachte gen, dat voorheen bekend stond als epilepsiegen. Tot nu toe was er maar één publicatie geweest over de mogelijke rol van dit gen bij FHM. Nu hadden we echter een zuivere FHM -familie, zonder epilepsie. We ontdekten dat alle zeven FHM -patiënten eenzelfde nieuwe mutatie hadden in het gen SNC1a. SNC1a codeert voor een onderdeel van een natriumkanaal.”

Epilepsie

Opvallend is dus dat dit gen al veel langer bekend was bij genetici en artsen vanwege een andere hersenziekte. “SNC1a is een belangrijk epilepsiegen. Er zijn al meer dan tweehonderd verschillende mutaties in dit gen gevonden die verband houden met epilepsie”, vertelt Vanmolkot. Toch veroorzaakt de mutatie die zij en haar collega’s nu beschrijven pure migraine met hemiplegie, zonder epilepsieverschijnselen. Hoe het komt dat de ene mutatie epilepsie veroorzaakt en een andere mutatie in hetzelfde gen tot migraine leidt, is nog niet duidelijk. Wel vertonen migraine en epilepsie veel overeenkomsten. Terwindt: “Beide treden aanvalsgewijs op. Eenderde van de migrainepatiënten heeft auraverschijnselen die minuten tot een uur duren. Epilepsiepatiënten kunnen ook een aura hebben, maar dat verloopt bij hen in seconden. Verder hebben beide aandoeningen overeenkomende uitlokkende factoren: slaaptekort, een hoofdtrauma en hormonale factoren. Bovendien bestaan er mengvormen. Bij die patiënten begint een aanval bijvoorbeeld met migraine met een aura en gaat die over in een epileptische aanval. In families zie je soms ook dat een moeder migraine heeft en een kind op jonge leeftijd epilepsie.”

Studie in IJsland

Van den Maagdenberg: “Je hebt altijd critici die zeggen dat dat toeval is. Het kan gebeuren dat iemand bij toeval beide aandoeningen heeft. Uit epidemiologisch onderzoek blijkt echter dat mensen met migraine een verhoogde kans hebben op epilepsie.” Het omgekeerde geldt ook: “Een studie in IJsland onder kinderen met epilepsie toont aan dat zij een vier keer verhoogde kans op migraine hebben”, aldus Terwindt.

Moleculair bewijs

De bevinding van Vanmolkot is zo bijzonder omdat het de eerste keer is dat er zo’n duidelijke link wordt gelegd tussen een epilepsiegen en pure migraine. Wat de consequenties op moleculair niveau zijn van de gevonden mutatie wordt nu verder onderzocht. Het gen codeert voor een porie in de cel, een natriumkanaal. De meeste tijd is deze porie dicht, maar als reactie op een elektrische prikkel gaat hij open en stroomt natrium de cel in. Vanmolkot: “Onze mutatie veroorzaakt dat het kanaal langzamer dichtgaat en weer sneller in staat is om open te gaan. Hierdoor is er meer instroom van natrium en dus een hyperactief zenuwstelsel. Normaal merk je hier waarschijnlijk niets van, maar als er bepaalde uitlokkende factoren zijn, kan dit een migraineaanval veroorzaken.”

Goede medicatie

Eén migraineaanval maakt je overigens nog geen patiënt. Terwindt: “Bij iedereen kan het een keer optreden als een bepaalde drempel is overschreden, bijvoorbeeld door je hoofd te stoten. Pas als je regelmatig aanvallen hebt ben je migrainepatiënt.” Uit epidemiologisch onderzoek blijkt dat veel mensen niet weten dat ze het hebben. “We hebben in een Nederlands bevolkingsonderzoek mensen hoofdpijnvragenlijsten laten invullen en later telefonisch geïnterviewd. En dan blijkt dat een groot percentage zichzelf niet als migrainepatiënt ziet, maar het wel degelijk is. Ze zeggen: ‘ik heb schele hoofdpijn’, gaan naar bed en zijn de volgende dag weer beter. Of ze denken dat hun maag van streek is. Daar zitten dus ook mensen bij die baat zouden kunnen hebben bij specifieke aanvalsmedicatie voor migraine.”

Goede medicatie om migraineaanvallen te voorkomen is er nog niet, maar het fundamentele inzicht in hoe migraine ontstaat, helpt deze te vinden, zo hopen de onderzoekers. De huidige onderhoudsmedicatie om aanvallen te voorkomen zijn niet specifiek. Sommige van die medicijnen – en dat benadrukt weer de link tussen migraine en epilepsie – zijn oorspronkelijk ontworpen voor epilepsie.

Dit artikel is een publicatie van Cicero (LUMC).
© Cicero (LUMC), alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 02 juni 2007

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.