“Het Y chromosoom heeft ondanks veel consequenties weinig inhoud. U mag vandaag niets terugzeggen, maar de moleculair epidemioloog in u zal vandaag hier observeren dat er een opvallende associatie bestaat tussen het Y chromosoom en het gekleed gaan in toga. Dat klopt helaas, maar bedenk: een risicofactor is nog geen oorzaak”. Deze woorden van prof. dr. Eline Slagboom, uitgesproken tijdens haar oratie op 21 maart 2003, zeggen veel. Dat er in ieder van ons een moleculair epidemioloog schuilt bijvoorbeeld. Slagboom maakte er haar beroep van en graaft heel wat dieper dan het statistisch verband tussen het bezit van een Y-chromosoom en het lopen in een lange zwarte jurk.

Patronen zoeken

Een epidemioloog bestudeert factoren die het risico van ziekte beïnvloeden, legt Slagboom in haar ordelijke kamer in het Sylvius laboratorium uit. “Je vergelijkt een groep zieke personen met een groep gezonde, omdat je wilt weten waarin die twee groepen van elkaar verschillen. Voeg daar tal van genetische analyses aan toe en je hebt moleculaire epidemiologie.” Haar onderzoeksgroep is daarbij niet op zoek naar genen die in hun eentje een ziekte veroorzaken, maar probeert de betekenis van vele genen tegelijkertijd in beeld te brengen. Slagboom: “Je zoekt dus naar genetische kenmerken voor een ziekte in een populatie – zeg maar een groep mensen – en je probeert patronen te ontdekken in een bepaald ziektebeeld.”

Tijd voor een voorbeeld. “Neem bijvoorbeeld aderverkalking, of kraakbeenafbraak in de gewrichten. Dat zijn ziektebeelden waar veel mensen last van hebben. Een langzaam, gestaag proces dat bij de ene familie anders verloopt dan bij de andere.” Bedachtzaam formuleert de gedreven onderzoeker de vragen die haar intrigeren: “Hoe komt dat? Zijn er genetische verschillen aan te wijzen die daar invloed op hebben? Voor je aan een antwoord toekomt moet je eerst klinische gegevens hebben van geselecteerde patiënten-populaties. Zijn ze in te delen in groepen met een overeenkomstig ziektebeloop? En zijn bijvoorbeeld bloed, serumeiwitten of kraakbeen bruikbaar voor genetisch onderzoek?” Kortom: het is geen kwestie van in het wilde weg DNA-onderzoek doen. Een moleculair epidemioloog moet eerst goed nagaan wat hij (of zij) van de patiëntenpopulatie nodig heeft om de onderzoeksvragen te kunnen beantwoorden.

Charmante structuren

Na haar biologiestudie was Slagboom van plan zich te verdiepen in de ziekte van Huntington, een ziekte waaraan een fout in het DNA ten grondslag ligt. Een stukje DNA waar zich steeds dezelfde basen herhalen (repetitief DNA) is bij deze mensen langer dan normaal, wat een slecht functionerend eiwit oplevert. Toevallig lag er in die tijd net een project bij het TNO-instituut voor Experimentele Gerontologie op de plank over verouderingsonderzoek met repetitief DNA. “Indertijd was ik gecharmeerd van repeterende DNA elementen in het genoom die misschien wel een rol speelden bij het verouderingsproces. Ook keek ik naar repetitieve DNA-structuren die aan het uiteinde van ieder chromosoom liggen, de telomeren. Die worden in gewone lichaamscellen een stukje korter bij iedere celdeling.” Een gangbare theorie is dat verlies van DNA aan telomeren een rol speelt bij cellulaire veroudering. “Maar hoe werkt dat precies, welke genen bepalen hoe snel de telomeerlengte afneemt?”

Telomeren, hadden die niet iets met het beroemde kloonschaap Dolly te maken? “Ja, dat klopt”, reageert Slagboom. “Dolly is op zesjarige leeftijd afgemaakt, omdat ze aan een ernstige longontsteking leed. Ze had ook last van gewrichtsslijtage, wat ongewoon is voor een schaap van zes. Maar, betogen sommigen, eigenlijk waren Dolly’s cellen ouder, omdat ze uit een volwassen uiercel met verkorte telomeren was gekloond. Veroorzaakte dat die gewrichtsslijtage, en zo ja, hoe gaat dat proces in z’n werk? Ik zou het graag willen weten.” Niet zo gek, want gewrichtsslijtage en ouderdom vormen de rode draad in Slagboom’s werk.

Wegbezuinigd

Begin jaren negentig was TNO was niet zo scheutig met de financiering van fundamenteel verouderingsonderzoek. Omdat ze niet wegbezuinigd wilde worden, ging Slagboom op zoek naar onderzoekslijnen waarmee ze zich onmisbaar zou maken. Ze bedacht een toepassingsgerichte benadering binnen het verouderingsonderzoek en koos voor het ziektebeeld artrose, een aandoening die pijn en stijfheid in gewrichten veroorzaakt. “Nu, tien jaar later, proberen we in samenwerking met de afdelingen Reumatologie en Radiologie genen te identificeren die de gevoeligheid voor artrose bepalen. Je bestudeert als het ware een stukje van het verouderingsproces. We zoeken dus naar genen die een rol spelen bij opbouw en afbraak van kraakbeen.”

Op de vraag hoe je genen achter ziektebeelden opspoort antwoordt Slagboom dat tussen het DNA van twee individuen altijd veel kleine verschillen zitten. De meeste zijn volkomen onbelangrijk. “Een onschuldig verschil tussen personen in één bouwsteen van het DNA noem je ‘single nucleotide polymorfisme’, een SNP. Daarnaast kennen we regelmatig voorkomende zich herhalende structuren in het DNA, microsatellieten, die tussen mensen variëren. De één heeft dan bijvoorbeeld twintig keer dezelfde set bouwstenen achter elkaar, terwijl de ander op dezelfde plaats zestien van die sets heeft zitten.” Deze natuurlijk voorkomende variaties zijn een belangrijk onderzoeksinstrument van de genetische epidemiologie.

Kandidaatgenen

Bij het opsporen van de genen die artrose beïnvloeden, tasten de onderzoekers niet helemaal in het duister, zegt Slagboom. “We kennen door eerder onderzoek een groot aantal genen die betrokken zijn bij de opbouw en het functioneren van het kraakbeen. Wij hebben gekeken of er verschillen te zien waren tussen die genen bij artrosepatiënten en dezelfde genen bij mensen zonder artrose. Omdat het veel werk is de hele DNA volgorde van elk kandidaatgen bij al die proefpersonen te bepalen, maakten we gebruik van SNP’s als seinvlaggetjes. Als bij patiënten met artrose een bepaalde SNP beduidend vaker voorkomt dan bij gezonde personen, dan is dit kenmerk geassocieerd met het risico op artrose.” Het is dan niet de SNP zelf die invloed uitoefent, maar een genetische variatie van een gen dat er vlakbij ligt en altijd samen met de SNP overerft naar een volgende generatie.

“Een aanvullende benaderingswijze is het ‘scannen’ van het genoom”, gaat de hoogleraar verder. “In een genoomscan kijken we aan de hand van vierhonderd microsatelliet-merkers op welke positie patiënten en hun familieleden met de aandoening erfelijk materiaal delen. Op die positie in het genoom verwacht men het ziektegen te vinden. Sinds eind 2002 kunnen die merkers automatisch worden gemeten. Eind maart 2003 is daar een tweede kostbare opstelling bijgekomen waarmee SNPs op grote schaal automatisch kunnen worden gemeten. Het onderzoek zal vanaf nu dus sneller gaan en de apparatuur zal veel onderzoek in het LUMC ondersteunen.”

Vliegen, vlinders en oude mensen

Zet je knaagdieren en primaten op calorie-armer dieet dan ze uit zichzelf zouden verkiezen, dan blijven ze langer leven. Er zijn aanwijzingen dat insuline en de biochemische route die deze stof in de cel aflegt hier een rol bij speelt. Bovendien bestaat binnen het verouderingsonderzoek bij wormen, muizen en fruitvliegen het vermoeden dat zodra je iets verandert in de biochemische route van insuline, er ook iets verandert aan de maximale levensduur van deze dieren. Prof. dr. Eline Slagboom denkt dat het proces van veroudering wordt aangedreven door factoren uit de stofwisseling en de genen die daarbij horen. De vraag is dus of je stofwisselingsgenen kunt ontdekken die de snelheid van veroudering bepalen. Met alle nieuwe apparatuur lijkt dat niet te hoog gegrepen. Slagboom werkt samen met de afdelingen LUMC/Gerontologie en EEW/Evolutie Biologie aan een onderzoek dat wordt ondersteund door het IOP Genomics programma, een geldverstrekker voor ‘genomicsonderzoek’ waarin de rol van de stofwisseling bij veroudering centraal staat. In dat voorstel draait het om verouderingsgenen bij vliegen en vlinders, maar ook om zeer oude mensen.