Je leest:

Garen spinnen van eiwit

Garen spinnen van eiwit

Auteur: | 15 januari 2007

Het gebeurt niet zo vaak dat een onderzoeker eerlijk kan zeggen dat hij tegelijkertijd werkt aan een medicijn en een nieuw soort plastic. Maar in het onderzoek van Gijsbert Grotenbreg is het echt zo. “Ook al lijkt het in de verste verte niet bij elkaar te passen”, zegt Grotenbreg.

Onderzoeksonderwerp van de in Leiden gepromoveerde bio-organisch chemicus is het antibioticum Gramicidine S, een klein eiwit dat bacteriën doodt. “Het is in 1944 al beschreven in Nature, door onderzoekers in de Sovjetunie. De details in het artikel zijn vrij gruwelijk”, vertelt Grotenbreg. Het was het hoogtepunt van de oorlog, de verwondingen waren navenant, de behoefte aan een medicijn schreeuwend. “Penicilline was nog niet breed beschikbaar”, brengt de onderzoeker in herinnering.

Gramicidine S, waarbij ‘S’ staat voor ‘Sovjet’, wordt gemaakt door de bacterie Bacillus Brevis, ontdekt in de Russische tuinaarde. Omdat het ook bloedcellen aantast, is het niet als geïnjecteerd antibioticum te gebruiken, maar wel als uitwendig aangebracht antisepticum. Inmiddels is het opgevolgd door modernere antibiotica.

Gijsbert Grotenbreg ontving voor zijn promotieonderzoek subsidie uit het Open Technologieprogramma van STW, via het programma Chemie Toegepast. Dit programma werd uitgevoerd door het NWO-gebied Chemische Wetenschappen. Foto: Ivar Pel

Circuit

Pas in 1979 werd de structuur van het middel definitief opgehelderd: Gramicidine S is een klein, ringvormig eiwit, dat uit tien aaneengeschakelde aminozuren bestaat, en een beetje lijkt op een haarspeld: twee scherpe, identieke bochten aan de uiteinden, en daartussen stijf, plat gedeelte, een zogeheten bètasheet.

Door chemische details aan beide kanten van de bètasheet weet het molecuul binnen te dringen in het celmembraan, de ‘huid’ van bepaalde bacteriën, wat ze niet overleven. Het eiwit dient daarom nog altijd als inspiratiebron voor antibiotica-onderzoek, zoals dat van Grotenbreg.

Garen spinnen

Tegelijkertijd heeft de stijve bètasheetstructuur ook zijn aantrekkingskracht op polymeerchemici van de Nijmeegse Radboud Universiteit, die een kunststofvezel willen maken met de bijzondere eigenschappen van spinnenzijde. Er bestaan heel sterke kunstvezels, zoals Dyneema van DSM, en ook heel flexibele vezels, legt Grotenbreg uit, maar een vezel die beide eigenschappen combineert, wordt voorlopig alleen nog door spinnen gemaakt. “Het idee is dat spinnenzijde op moleculaire schaal bestaat uit bèta- sheets, die flexibel met elkaar verbonden zijn”, legt de chemicus uit. De rigide bètasheetstructuren geven sterkte, de plooibare tussenschakels flexibiliteit. Als dat nou eens na te maken zou zijn. De hoop is dat de bètasheets van Gramicidine S met flexibele polymeerstrengen aan elkaar te binden zijn.

Daarvoor zijn wel flinke hoeveelheden, grammen, Gramicidine nodig. Het eerste wat de promovendus deed was dan ook het opzetten van een syntheseroute, een recept om het uit eenvoudiger ingrediënten te maken. “Er waren wel syntheseroutes, maar die waren vrij inefficiënt: de opbrengst was vrij laag”, zegt Grotenbreg, die een wél efficiënte route bedacht, met niet al te extreme reactieomstandigheden, en bovendien flexibel van opzet. Dat laatste is handig om gemakkelijk varianten op het molecuul te maken.

Foto: Ivar Pel

Ketting rijgen

De nieuwe synthese is een typisch voorbeeld van solid phase- scheikunde, waarbij je begint met een bolletjes kunststofhars, met daaraan één aminozuur. Vervolgens wordt daar in een reeks reactiestappen aminozuur na aminozuur aan vastgeplakt, alsof je een kralenketting rijgt. Daarna wordt het eiwit afgekoppeld en wordt het einde aan het begin gekoppeld om een ring te krijgen.

De solid phase-techniek is tamelijk standaard, maar de variaties die Grotenbreg vervolgens aanbracht in het GS-molecuul waren dat niet. “Tot nog toe was er vooral gesleuteld aan de bètasheet”, legt Grotenbreg uit. In plaats daarvan bracht hij juist wijzigingen aan in de haarspeldbochten aan de uiteinden van het molecuul. “Het bleek mogelijk om er suikeraminozuren in te brengen”, zegt de onderzoeker. Dat zijn synthetische moleculen die eigenschappen hebben van zowel aminozuren als suikers: ze passen gemakkelijk in de aminozuurketen, maar bieden – net als suikers – meer aangrijppunten om chemische variaties aan te brengen.

Dat kunnen bijvoorbeeld verbindingsstukjes zijn met andere gramicidine-moleculen, zodat er een langgerekte keten ontstaat, een kunststofvezel. “Een paar promovendi in de polymeerchemie in Nijmegen gaan daar inmiddels mee verder”, zegt Grotenbreg.

Kindje

Maar de variaties kunnen ook subtieler zijn, en toch grote gevolgen hebben. “Een van mijn varianten heeft een heel ander soort bocht dan het originele Gramicidine S, eentje die nooit eerder gezien was”, vertelt Grotenbreg, die nog een handvol andere varianten uitprobeerde, van toenemende complexiteit.

Langzamerhand ontwikkelde de onderzoeker een gevoel over welke variaties wat voor veranderingen teweeg brengen. “Je werkt vier jaar aan zo’n molecuul, het wordt toch een beetje je kindje”, zegt Grotenbreg. De laatste variant was een Gramicidinemolecuul dat, hoewel voorzien van onnatuurlijke suikeraminozuren, dezelfde antibiotische activiteit vertoont als het originele molecuul. Grotenbreg: “Dat laat zien dat je de synthese en de eigenschappen goed in de hand hebt.”

Foto: Ivar Pel

Spin-off

Overigens is het meeste werk níet in het proefschrift terechtgekomen. Nogal wat dagen die begonnen met een mooi syntheseplan, eindigden in mislukkingen, prut in de reageerkolf, geeft Grotenbreg ruimhartig toe. “Organisch chemici hebben een gezegde: ‘De afvalbak is je grootste vriend’”, zegt de onderzoeker, die inmiddels als postdoc werkt aan het Whitehead instituut van het Massachusetts Institute of Technology in Boston.

Maar naast het in de vingers krijgen van de chemie dient het Gramicidine-onderzoek wel degelijk ook een farmaceutisch doel. “Ik zal niet zeggen dat ik een nieuw antibioticum op de markt zet, dat kost een beetje farmaceutisch bedrijf een half miljard”, zegt Grotenbreg voorzichtig, “maar het is goed denkbaar dat uit dit soort werk op de lange duur werkelijk een nieuw antibioticum voortkomt.” Of een van de spinnen afgekeken supervezel.

De artikelen in de brochure Technologisch Toptalent 2006 werden geschreven door wetenschapsjournalist Bruno van Wayenburg.

Zie ook:

Dit artikel is een publicatie van Technologiestichting STW.
© Technologiestichting STW, alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 15 januari 2007

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.