Je leest:

‘Fouten vormen de essentie van het leven’

‘Fouten vormen de essentie van het leven’

Auteur: | 1 november 2003

Hij begon zijn carrière als student Engels op Harvard en was actief in politiek en journalistiek. De Derde Wereld en de toegankelijkheid van wetenschap liggen hem na aan het hart. Als het even kan fietst hij elke ochtend een paar maal Central Park rond, en aan stropdassen heeft hij een bloedhekel – niet voor niets deed hij het kledingstuk in de ban toen hij in 1993 aantrad als directeur van de National Institutes of Health (NIH). Kortom, toponderzoeker, kankerdeskundige en Nobelprijswinnaar Harold Varmus (63) is een veelzijdig en kleurrijk man. Op 6 november houdt hij in het Concertgebouw de tiende Anatomische Les.

Kanker begrijpen door virussen te bestuderen: het lijkt misschien geen voor de hand liggende aanpak. Zeker niet als de ziekteverwekkers in kwestie uitsluitend actief zijn in kippen. Toch was het juist deze strategie die Harold Varmus en Michael Bishop in 1989 de Nobelprijs voor Geneeskunde bezorgde. ‘Ik had altijd al het gevoel dat kanker iets te maken moest hebben met genen’, legt Varmus een kleine vijftien jaar later uit in zijn werkkamer in het Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York waar hij sinds 1999 de scepter zwaait. ‘Maar hoe krijg je daar een vinger achter? Natuurlijk: je kunt weefsel blootstellen aan straling of aan stoffen waarvan bekend is dat ze kanker veroorzaken. Maar daarmee beïnvloed je honderdduizenden stukken erfelijke materiaal. Wat is dan belangrijk, en wat niet? Waar moet je op letten?’ Om dat probleem te omzeilen kozen de onderzoekers voor een slim, simpel onderzoeksmodel: tumorvirussen.

Al in 1910 ontdekte de Amerikaanse onderzoeker Francis Peyton Rous dat sommige virussen bij pluimvee tumoren teweegbrengen. Die bevinding gebruikten Varmus en Bishop een kleine driekwart eeuw later om de geheimen van abnormale celgroei te doorgronden. Het genoom van virussen is immers klein, en dat beperkt het aantal kandidaat-genen dat verantwoordelijk kan zijn voor de kankerverwekkende eigenschappen van die micro-organismen. Virussen zijn cloning vehicles, stelt Varmus. ‘Ze gebruiken hun gastheer voor slechts één doel: het repliceren van erfelijk materiaal. In feite zijn het piraten; ze enteren een cel die ze vervolgens kapen door er hun eigen genen in achter te laten.’ Sommige daarvan zijn niet van virale oorsprong: de zogeheten jumping genes. Een term die verwijst naar erfelijk materiaal dat de voorouders van het virus in een ver verleden als het ware opvisten uit het genoom van een gastheer en vervolgens integreerden in het eigen genenpakket. Jaren later kunnen dergelijke genetische verstekelingen soms echter door infecties weer in het genoom van een andere gastheer belanden, vaak in gemuteerde vorm. Varmus en Bishop gingen na welke van dergelijke DNA-fragmenten de celgroei ontregelen en zo tumoren veroorzaken. Ze noemden die oncogenen.’

Het ontstaan van proto-oncogenen en oncogenenVirussen zijn cloning vehicles, stelt Varmus. ‘Ze gebruiken hun gastheer voor slechts één doel: het repliceren van erfelijk materiaal. In feite zijn het piraten; ze enteren een cel die ze vervolgens kapen door er hun eigen genen in achter te laten.’ Sommige daarvan zijn niet van virale oorsprong: de zogeheten jumping genes. Een term die verwijst naar erfelijk materiaal dat de voorouders van het virus in een ver verleden als het ware opvisten uit het genoom van een gastheer en vervolgens integreerden in het eigen genenpakket. Jaren later kunnen dergelijke genetische verstekelingen soms echter door infecties weer in het genoom van een andere gastheer belanden, vaak in gemuteerde vorm. Varmus en Bishop gingen na welke van dergelijke DNA-fragmenten de celgroei ontregelen en zo tumoren veroorzaken. Ze noemden die oncogenen. _Bron: Benjamin/Cummings, an imprint of Addison Wesley Longman, inc _ Klik op de afbeelding voor een grotere versie

De kiem van kanker

Virussen spelen bij het ontstaan van kanker bij de mens een vrij marginale rol. Niettemin betekende de ontdekking van virale oncogenen een belangrijke mijlpaal. Samen met Bishop leverde Varmus immers het definitieve bewijs dat de kiem van kanker ligt in veranderingen in het erfelijk materiaal. Ook bij de mens kunnen reguliere genen die betrokken zijn bij celdeling (zogenaamde proto-oncogenen) veranderen in oncogenen. Dat gebeurt onder invloed van straling, kankerverwekkende stoffen, infecties of door gewone, spontane mutaties.

Het goede nieuws is dat één enkele mutatie doorgaans weinig kwaad kan: één oncogen maakt nog geen kanker. Dat vereist een opeenstapeling van genetische veranderingen – minstens vijf, schatten deskundigen. Minder positief is het nieuws dat dergelijke mutaties veel vaker voorkomen dan we wellicht zouden wensen. Met name het uiterst complexe proces van celdeling verloopt lang niet altijd vlekkeloos. Overigens niet zo raar, als men bedenkt dat daarbij in elke cel honderden genen betrokken zijn. Eén kopieerfoutje is snel gemaakt.

Op zich niet rampzalig, benadrukt Varmus: ‘Fouten vormen de essentie van het leven. Trial and error, daar draait het in de evolutie om. Zonder fouten geen ontwikkeling.’ Maar er zijn natuurlijk fouten en fouten, en de ene pakt ernstiger uit dan de andere. ‘Groei, differentiatie en het opruimen van verkeerde cellen: hoe meer fouten daarin, des te groter het risico op kanker. En helaas neemt met de leeftijd de kans op dergelijke fouten toe. Waarom? Met de jaren hopen zich steeds meer fouten op in het DNA van onze lichaamscellen. Misschien mede omdat de zelfmoordmachinerie van de cel, die ervoor moet zorgen dat ontspoorde cellen zichzelf om zeep helpen, sneller stagneert. En als een suïcideprogramma faalt kan in de cel misser na misser ongecorrigeerd blijven.’

Fluisterspelletje

In principe delen cellen zich pas als zij daartoe opdracht krijgen. Zo’n bevel neemt de vorm aan van een groeifactor: een eiwit dat zich bindt aan receptoren op het celmembraan en zo de cel als het ware vertelt: let op, je moet gaan delen! Die mededeling zet het groeiproces in gang, maar om dat te kunnen voltooien is meer nodig: verdere verspreiding van het bericht binnen de cel. Een uitgebreid netwerk van eiwitten en enzymen zorgt niet alleen voor correcte weergave, maar voorkomt tevens dat de celdeling al te voortvarend wordt aangepakt – groeien mag, maar ongebreideld groeien niet.

Het zal duidelijk zijn dat er bij kankercellen iets mis gaat in deze ingewikkelde cellulaire communicatie. Dat kan van alles zijn. Soms wordt die eerste aanwijzing verkeerd begrepen of denkt de cel dat een opdracht is gegeven terwijl dat in werkelijkheid niet zo is – receptoren signaleren groeifactoren die in werkelijkheid niet of slechts in lage concentraties circuleren -, soms faalt de interne berichtgeving. Het belang van een groeiopdracht wordt bijvoorbeeld overschat (de cel gaat te hard delen) of de boodschap raakt verminkt doordat eiwitten binnen de cel verkeerde signalen aan elkaar doorgeven. Dat laatste laat zich vergelijken met het bekende spelletje waarbij kinderen in een kring proberen een woord door te geven door het de buurman of buurvrouw in het oor te fluisteren. Bijna iedereen heeft het wel eens gespeeld, en weet dus ook hoe gemakkelijk hilarische verbasteringen kunnen ontstaan. In wetenschappelijke kring noemt men zo’n fluisterspelletje tussen cellulaire boodschappers signaaltransductie. Verstoring ervan kan bijdragen aan het ontstaan van kanker, maar vormt tevens een belangrijk aangrijpingspunt voor nieuwe therapieën tegen de ziekte.

Preventieve maatregelen

Voorkomen is beter dan genezen, dat geldt natuurlijk ook voor kanker, benadrukt Varmus. ‘Wat de preventie betreft zijn de laatste jaren zeker successen behaald. Met name in de VS is het redelijk gelukt het roken terug te dringen, en mensen raken er geleidelijk van doordrongen dat ze minder moeten zonnebaden. Een aantal Afrikaanse landen boekte goede resultaten met vaccinatiecampagnes tegen hepatitis C – weliswaar geen oorzaak van leverkanker maar wel een belangrijke risicofactor. Maar kanker helemaal uitbannen door preventieve maatregelen? Nee, dat lijkt me geen realistisch streven.’

Omdat het dus niet lukt alle tumoren te voorkomen, moeten we in elk geval proberen ze in een zo vroeg mogelijk stadium op te sporen. De meest logische tweede stap in de strijd tegen kanker heet dan ook screening. Varmus denkt dat colonoscopie één van de meest effectieve vormen is: onderzoek van de dikke darm waarbij men gericht zoekt naar poliepen, vaak een voorstadium van darmkanker, en kwaadaardige cellen. Ondanks het feit dat deze vorm van screening in Nederland en vele andere landen nog volop ter discussie staat, vindt hij het ‘een aanrader voor iedereen boven de vijftig’. ‘Laat je je elke tien jaar controleren – dat doe ik zelf ook – dan krijg je vrijwel gegarandeerd geen colonkanker. Maar dat gebeurt nog nauwelijks. Gedeeltelijk een geldkwestie, gedeeltelijk een gevolg van onbekendheid bij het publiek. Colonoscopie is veel minder ingeburgerd dan bijvoorbeeld borstonderzoek of het uitstrijkje.’ Screening is nuttig, denkt Varmus, maar zeker geen wondermiddel.’ Of screening echt sterfgevallen kan voorkomen? Over die vraag bestaat veel debat. Logisch, onze screeningsmethoden zijn nog verre van optimaal. Veel beginnende tumoren blijven onontdekt.’

Grote beloften

Blijft over de behandeling van kanker. ‘Chirurgie, op de voet gevolgd door radiotherapie, zijn nog altijd de meest effectieve middelen, maar medicamenteuze therapie domineert de beeldvorming,’ zegt Varmus. ‘Genezing door chemotherapie spreekt op de één of andere manier tot de verbeelding – niet voor niets vervult meervoudig Tour de France-winnaar Lance Armstrong een voorbeeldfunctie. Toch blijft hij vooralsnog de uitzondering die de regel bevestigt, want zaadbalkanker is helaas één van de zeer weinige tumoren die zich met louter chemotherapie goed laten bestrijden.’

De meeste kankerpatiënten zullen het voorlopig dus nog moeten doen met een combinatie van chirurgie en wat anders. Vaak is dat toch chemotherapie: het toedienen van toxische stoffen die sneldelend weefsel vernietigen, en dus ook kankercellen. Groot nadeel, het is al vele malen gememoreerd, is het aspecifieke karakter ervan. Niet alleen tumoren maar ook gezonde weefsels leggen het loodje. De therapie gaat mede daardoor gepaard met ernstige bijwerkingen en daarom zoekt men al jaren naar alternatieven: methoden die alleen kankercellen aanpakken en andere cellen ongemoeid laten.

Van alles is al geprobeerd of overwogen: immuuntherapie (activering van het afweersysteem zodat het beter in staat is tumorcellen op te ruimen), gentherapie (het inbrengen van tumorsuppressorgenen die te snelle celdeling moeten afremmen), hyperthermie (oververhitting van tumoren) en het uithongeren van kankerweefsel door vaatvorming te blokkeren, om er maar een paar te noemen. Niet zonder succes, maar de Grote Beloften die dergelijke experimentele behandelingen tien jaar geleden nog in zich leken te dragen zijn niet, of maar ten dele vervuld.

Het blijft dus tobben met de behandeling van kanker? Integendeel, denkt Varmus. Net als veel van zijn collega’s is hij zeer enthousiast over de resultaten die zijn geboekt met Glivec, het eerste van een nieuwe generatie anti-kankermiddelen. Een medicijn ontwikkeld voor patiënten met chronische myeloïde leukemie, dat ondertussen echter ook wordt toegepast bij een aantal andere typen kanker zoals GIST (gastro-intestinale stromale tumor, een kwaadaardig gezwel van het bindweefsel). ‘Het bijzondere aan Glivec is dat het gebruikmaakt van recente moleculair-biologische inzichten. Heel specifiek blokkeert het bepaalde vormen van signaaltransductie die karakteristiek zijn voor deze kankercellen. Dat tumoren daar veel last van hebben, veel en veel meer dan gezonde cellen, spreekt bijna voor zich. En hoewel resistentie een probleem kan vormen – kankercellen passen soms na verloop van tijd hun signaaltransductiepaden zodanig aan dat de effecten van Glivec worden omzeild – zijn de resultaten tot nu toe hoopgevend en bovendien blijven de bijwerkingen gering.’

Controle

In de nabije toekomst zullen veel meer kankerremmers op de markt komen die volgens eenzelfde principe werken, denkt Varmus; ze verstoren biochemische processen die kenmerkend zijn voor kankercellen. Zullen die ons in staat stellen kanker op termijn helemaal uit te bannen? Varmus is daar heel stellig over: ‘Nee, dat denk ik niet. Maar is dat wel nodig? Waarom zouden we niet streven naar het onder controle houden van de aandoening? Daarvoor hoeft echt niet elke patiënt helemaal beter te worden. Het Engelse woord voor ziekte is niet voor niets disease; een begrip dat verwijst naar het niet at ease zijn van de betrokkene. Iemand die ziek is voelt zich belabberd en dat maakt ziek zijn ook zo erg. Maar verkeer je in goede conditie en functioneer je normaal, dan is het wellicht niet zo erg om een ziekte onder de leden te hebben. Zelfs niet als die ziekte kanker heet.’ Nu al blijken sommige patiënten jarenlang te overleven – ze genezen weliswaar niet, maar ondervinden ook niet al te veel hinder van hun kwaal. Varmus: ‘Een goede kwaliteit van leven: daar gaat het om. Kanker als een ziekte waar je oud mee kunt worden mits in toom gehouden met medicijnencocktails, dat lijkt me alleszins acceptabel. Zoals dat nu met aids ook al gaat.’

Stokpaardje

Een interessante optie, maar de vergelijking met aids werpt meteen een belangrijke vraag op over de betaalbaarheid van die eventuele medicijnencocktails tegen chronische kanker. Wie profiteert straks van de nieuwe ontwikkelingen? Alleen de rijke westerse wereld, of ook de armere landen in Afrika, Azië en Zuid-Amerika? Globalisering van wetenschap is één van Varmus’ stokpaardjes. In vele artikelen en lezingen pleitte hij ervoor de Derde Wereld actief te betrekken bij wetenschappelijke research en de resultaten van onderzoek beter te verspreiden. Hoe ziet hij de toekomstige behandeling van kankerpatiënten in ontwikkelingslanden?

‘Helaas is kanker niet alleen een kwestie van pillen. Hoe goed onze medicatie ook is, er blijven altijd dure en ingewikkelde apparaten nodig voor bijvoorbeeld radiotherapie of het monitoren van groeifactoren, en natuurlijk ook mensen die met die dingen kunnen omgaan. Ik kan me voorstellen dat de financiering daarvan voor armere regio’s een probleem blijft. Maar afgezien daarvan zie ik geen reden waarom kankerpatiënten in ontwikkelingslanden niet ook van middelen als Glivec zouden kunnen profiteren. Aids is wat dat betreft een belangrijke wegbereider geweest. Het debat dat nu woedt over goedkope HIV-remmers voor de Derde Wereld vormt een testcase. Kanker is net als aids een aandoening die zowel mensen in westerse als niet-westerse landen treft. Als we met z’n allen bereid blijken om vanwege humanitaire redenen anti-aidsmedicatie tegen gereduceerde prijzen ter beschikking te stellen aan arme landen, zie ik niet in waarom niet hetzelfde zou kunnen gebeuren met middelen als Glivec.’

Dit artikel is een publicatie van AMC Magazine.
© AMC Magazine, alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 01 november 2003

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.