Fop de verkenners

‘Tegen bacteriën die in je cellen gaan zitten, kunnen we door de bank genomen slechter vaccineren dan tegen bacteriën die dat trucje niet beheersen. Vooral tegen de tuberculosebacterie lukt dat erg slecht’, vertelt Adriaan Bins in het Almeerse Flevoziekenhuis, waar hij stage loopt voor zijn opleiding tot internist. De Bacillus Calmette-Guérin (BCG)-prik werd in 1921 ontwikkeld door de Franse bacterioloog Albert Calmette en diens collega, de dierenarts Camille Guérin. Zij gebruikten daarvoor een verzwakt broertje van de tuberkelbacil, die bij runderen tuberculose veroorzaakt.

Met dit apparaatje wordt in Japan een BCG-prik toegediend. Door met verschillende naaldjes te prikken, wordt heel snel een cellulaire afweerreactie tegen de tuberculosebacterie in gang gezet.

Y tambe, Wikimedia Commons

Inenting hiermee biedt kleine kinderen in lichte mate bescherming en ouderen vrijwel niet. En dat terwijl tuberculose een groot probleem vormt, vooral in ontwikkelingslanden. Patiënten moeten langdurig met verschillende soorten antibiotica behandeld worden, en dat is lastig in de Derde Wereld. Bovendien is er een reëel gevaar dat de bacterie resistent wordt tegen de medicijnen omdat mensen hun kuur vaak niet afmaken.

Het zou dus veel beter zijn als je de ziekte kunt voorkómen. Maar dat is nog niet zo gemakkelijk. Vaccins hebben zo weinig succes tegen tuberculose omdat ze niet in staat zijn om het afweersysteem in de allerhoogste staat van paraatheid te brengen. ‘Bij veel virussen kun je volstaan met het opwekken van antilichamen’, legt Bins uit. ‘Maar bij de tuberculosebacterie moet het immuunsysteem alles uit de kast halen: je hebt cellulaire afweer nodig, wat betekent dat je T-cellen moet activeren. Dat is al tien jaar een grote uitdaging in het vaccinonderzoek.’

Er wordt inmiddels volop geëxperimenteerd met methoden om T-cellen op te wekken. Zo is er veel aandacht voor het oude pokkenvaccin, dat hiertoe wel in staat is. Verschillende onderzoeksgroepen proberen dat vaccin zodanig aan te passen, dat het ingezet kan worden tegen ziekten als malaria en kanker, maar ook tegen tuberculose. Bins: ‘Deze aanpak heeft echter zijn nadelen. Daarom heb ik mijn zinnen gezet op een DNA-vaccin. Daarin stop je genen van de bacterie die coderen voor eiwitten die een goede afweerreactie uitlokken. In muizen en apen is aangetoond dat het veel beter is om op deze manier T-cellen op te wekken. Waarom dat zo goed gaat, begrijpen we echter nog niet helemaal.’

In dit voorbeeld wordt een DNA-vaccin gemaakt tegen het West-Nijl virus. Dit virus heeft genetisch materiaal in de vorm van RNA. Dat RNA moet eerst worden omgezet in DNA (stap 1 en 2). Vanuit de complete DNA-code van het virus worden vervolgens kleine stukjes DNA (primers) gehaald die coderen voor de eiwitten die belangrijk zijn voor het vaccin (stap 3). Vervolgens worden die kleine stukjes DNA ingebouwd in een plasmide (stap 4). Het uiteindelijke DNA-vaccin vertelt cellen in het lichaam dat zij de eiwitten van het West-Nijl virus moeten produceren. Daardoor komt het afweersysteem in actie en raakt een patiënt beschermd tegen het West-Nijl virus.

Tatoeageapparaat

Een DNA-vaccin heeft nog meer voordelen. Het is goed in Afrika te gebruiken omdat het niet koud bewaard hoeft te worden, zoals bij een levende, verzwakte ziekteverwekker wel het geval is. Bovendien is het gemakkelijk toe te dienen. Het moet in de huid gespoten worden, en dat zou heel eenvoudig kunnen met behulp van een eerdere vinding die Bins deed: een tatoeageapparaat. Deze methode ontwikkelde hij vijf jaar geleden in het NKI/Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis. In plaats van één injectienaald ponsen meerdere naaldjes in luttele seconden zo’n twintigduizend gaatjes in de huid. Het vaccineren in de huid leidt heel snel tot een cellulaire afweerreactie. Veel sneller dan wanneer je in de spier prikt. Reden hiervoor is dat de huid een natuurlijke barrièrefunctie heeft en daardoor veel afweercellen bevat.

De manier van toedienen is er dus al, nu nog een goed DNA-vaccin ontwerpen. Daarvoor is basaal onderzoek nodig. Bins doet dat samen met researchers van het het AMC (prof. Tom van der Poll), het LUMC (prof. Tom Ottenhoff) en het NKI (dr. Ton Schumacher). ‘De truc is om een paar eiwitten te laten zien die zo gevaarlijk lijken dat het afweersysteem het onthoudt. Zodat het bij een bezoek van de echte bacterie snel kan reageren. Als de eiwitten onschuldig lijken, krijg je geen goed effect. Dan denken de T-cellen bij de tuberkelbacil: “Die kunnen we met rust laten, want die doet toch niks”.

Kweek van tuberculosebacteriën in het laboratorium.

George Kubica, CDC

Je moet het bont maken voordat het lichaam de T-cellen uit de kast haalt; dat gebeurt pas als het gelooft dat het écht ernst is. Want de T-cellen zijn grof geschut, die zorgen vaak ook voor collateral damage tijdens het gevecht tegen de vreemde indringer.

Stuk uniform

‘We moeten het immuunsysteem dus een rad voor ogen draaien’, legt Bins uit. Maar dan heb je informatie nodig over het tot stand komen van cellulaire afweer. ‘Vergelijk het lichaam met een land en de afweer met het leger van dat land. Wat wij willen doen, is via zo’n vaccin flarden van de vijand in het land gooien: een arm, een bajonet en daartussen een stuk uniform. We hopen dat verkenners – de antigeen-presenterende cellen (APC’s) – dat uniform oppakken, ermee naar de kazerne (de lymfeklier) gaan en het presenteren aan de officieren, de T-cellen. Zodat die officieren de soldaten vertellen hoe de vijand eruit ziet, en dat ze op hem mogen schieten zodra ze hem tegenkomen.’

‘Mijn onderzoek draait om de vraag: hoe maken die verkenners de officieren paraat, zodat het leger de vijand te lijf gaat? De laatste jaren is steeds duidelijker geworden dat de verkenner die het uniform vindt, ontzettend belangrijk is. Hoe betreedt hij de kazerne? Komt ie naar binnen stormen, moord en brand schreeuwend, of wandelt hij nonchalant door de deur, en zegt hij: “O ja, en dit heb ik toevallig ook nog gevonden”?’

‘Het liefst willen we een vaccin dat ervoor zorgt dat hij binnenstormt. Daarvoor zou je in het land een bloedbad kunnen aanrichten en er een uniformpje tussen gooien, maar een bloedbad is niet wenselijk. We willen dat hij alleen dat uniform vindt, en dan toch in paniek die kazerne inrent. Dus zullen we de verkenner voor de gek moeten houden.’

Antigeen-presenterende cellen (APC’s) zijn te vergelijken met de verkenners van een leger. Zij speuren naar stukjes van de vijand en brengen hun informatie naar de lymfeklier (de kazerne). Zo weten T-cellen precies hoe de vijand eruit ziet.

Met behulp van een soort super-fluorescentiemicroscoop – 2-photon intervital imaging – die twee millimeter diep in weefsels kan kijken, gaat Bins het gedrag van de verkenner uitvoerig bestuderen. Dat doet hij bij muizen, want in een petrischaaltje zou dat nooit lukken, vertelt hij. ‘Dan raken de antigeen-presenterende cellen de weg kwijt. Het is sowieso moeilijk om ze voor dat soort doeleinden te kweken.’

Dankzij de supermicroscoop kan de onderzoeker van alles over de verkenner te weten komen: in welke broekzak hij het gevonden uniform stopt, of hij rennend naar de kazerne gaat, of hij de officier eerst een hand geeft, enzovoort. Vervolgens zal Bins gaan proberen om paniek te zaaien bij de verkenners om te zien hoe de hoofdrolspelers zich gedragen.

Voordat daar een nieuw, bruikbaar DNA-vaccin uit komt, zullen er al gauw een jaar of tien voorbij zijn. Maar als het dan zo ver is, zal een goede inenting waarschijnlijk de nodige bijwerkingen hebben. ‘Je krijgt er vast wat koorts van of een grieperig gevoel. Dat komt omdat verkenners die in paniek zijn – ook al zijn ze voor de gek gehouden – altijd stofjes maken die koorts opwekken. Maar dat is altijd nog veel beter dan tuberculose krijgen.’

Zie ook

Tuberculose bestrijden met cholesterolremmers (Kennislinkartikel) Erfelijke tuberculose (Kennislinkartikel) Nepneus blijkt prima TBC-speurder (Kennislinkartikel) Beter testen (Kennislinkartikel van Cicero) Nieuw middel tegen superresistente TBC (Kennislinkartikel)