Jakob Byler vestigde zich met zijn vrouw Nancy aan het einde van de achttiende eeuw in Pennsylvania (Amerika). Hij en zijn vrouw waren drager van een gen waardoor hun nakomelingen een erfelijke leverziekte kregen. Bij deze ziekte is de galproductie verstoord. Door huwelijken tussen bloedverwanten onder de Pennsylvania Dutch zijn er nu in hun gemeenschap veel patiënten met de ziekte van Byler.
De lever voert via de gal een groot aantal stoffen uit het lichaam. Wanneer de galproductie is verstoord, hopen die stoffen zich op. Artsen noemen dat cholestase. Patiënten met cholestase zijn goed te herkennen aan hun gele huidskleur en geel oogwit. De gele kleur komt van bilirubine. Bilirubine ontstaat bij de afbraak van rode bloedcellen in de milt. Dagelijks maakt de milt 250 tot 400 milligram van deze gele kleurstof die door de lever moet worden uitgescheiden. Wanneer de lever het bilirubine niet met de gal kan afvoeren, hoopt de stof zich op en ontstaat de gele verkleuring. Leveraandoeningen gaan meestal met cholestase gepaard. Bij bijvoorbeeld een virale leverontsteking of hepatitis, vaak gewoon geelzucht genoemd, zijn patiënten geel omdat het transport van bilirubine van de levercel naar de gal is verminderd.
Functie
De lever heeft in ons lichaam een strategische functie. Het orgaan is te vergelijken met een chemisch-industrieel complex en een geavanceerde afvalverwerking. Als een grote spons van een à anderhalve kilo absorbeert de lever bijna al het bloed dat van de darmen komt. Uit dat bloed haalt de lever voedingsstoffen die overtollig zijn. Hij kan ze tijdelijk opslaan, omzetten in andere stoffen en weer afgeven, afhankelijk van de behoefte van de andere weefsels. Zo houdt de lever de samenstelling van ons bloed constant. Daarnaast maakt hij veel nuttige eiwitten, waaronder albumine en bloedstollingsfactoren. Als afvalverwerkingsinstallatie breekt de lever medicijnen af en speelt hij een rol bij het maken van gal. Voor deze laatste functies beschikt de lever over speciale enzymen, eiwitten die chemische omzettingen versnellen en transporteiwitten.
De afbraakproducten kunnen de levercel zowel via het bloed als de gal verlaten. Onder normale omstandigheden gaan kleine moleculen die goed in water oplosbaar zijn, na omzetting in de lever terug naar het bloed. Ze kunnen het lichaam verlaten als ze door de nieren in de urine worden opgelost. Grotere, meer vetachtige verbindingen gaan naar de gal en verlaten het lichaam via de darm met de ontlasting.
Barrière
Het bloed uit poortader en leverslagader stroomt langs de platen met levercellen. Tussen de levercellen liggen de galkanaaltjes ingeklemd. De membranen van de twee levercellen die een galkanaaltje omringen, vormen een ondoordringbare verbinding. Alle stoffen die van het bloed naar de gal gaan, moeten de levercellen passeren.
De levercellen vormen de verbinding tussen het bloed en de gal. Aan de bloedzijde van de levercel bevindt zich het sinusoïdale domein en aan de galzijde het canaliculaire domein. De canaliculaire domeinen van twee aaneengrenzende levercellen omgeven een galkanaaltje. Hun membranen zijn met ondoordringbare tight-junctions aan elkaar gekoppeld. Hierdoor moeten alle stoffen die van het bloed naar de gal gaan, de levercellen passeren. Levercellen hebben transporteiwitten voor zowel de opname van stoffen uit het bloed als voor afgifte naar de gal. Transporteiwitten zorgen ervoor dat stoffen waarvoor het celmembraan een ondoordringbare barrière vormt, toch de cel binnenkomen of verlaten. Sommige van die transporteiwitten komen alleen in de lever voor, andere ook in andere organen. Het transport van het bloed naar de levercel kost geen extra energie. Dit in tegenstelling tot het transport van de levercel naar de gal. De concentratie van de stoffen in de gal is veel hoger dan in de levercel. Voor dit transport tegen de concentratiegradiënt in, is extra energie nodig. Als de transporteiwitten hun werk niet goed doen, kan het lichaam zijn afvalstoffen niet goed kwijt en gaat het fout.
Slapen met licht
Deze baby heeft teveel bilirubine in zijn bloed. Hij slaapt onder een felle lamp. Licht kan bilirubine in de huid afbreken als het transport naar de gal onvoldoende is.
De gele kleurstof die ontstaat bij de afbraak van rode bloedcellen, bilirubine, is in het bloed gebonden aan het bloedeiwit albumine. Transporteiwitten van het type OATP ofwel Organic Anion Transporter Protein transporteren bilirubine de levercel in. Albumine blijft in de bloedbaan. In de levercel bindt glucuronzuur aan bilirubine. Dat maakt de stof beter oplosbaar in de waterige gal. Hiervoor is een enzym nodig, het bilirubine-UDP-glucuronosyltransferase. Mensen zonder dit enzym hebben levenslang geelzucht, de ziekte van Crigler-Najjar. Kinderen met Crigler-Najjar moeten elke nacht naakt onder felle lampen slapen. Licht breekt bilirubine in de huid af en de afbraakproducten worden via de gal afgevoerd, ook als het genoemde enzym ontbreekt. Omdat deze oplossing niet het hele leven kan worden voortgezet, moeten deze kinderen uiteindelijk meestal een levertransplantatie ondergaan.
Geelzucht
De membranen van twee levercellen zijn rond het galkanaaltje met tight junctions aan elkaar gekoppeld. Voor het transport van stoffen heeft de levercel transporteiwitten zowel aan de bloedzijde (de sinusoïdale kant) als aan de galzijde. Inzet: zie volgende afbeelding.
Bilirubine is in het bloed gebonden aan albumine. Het transporteiwit OATP (Organic Anion Transporter Protein) brengt bilirubine de levercel in. Albumine blijft in de bloedbaan. In de levercel bindt bilirubine aan glucuronzuur onder invloed van bilirubine-UDP-glucuronosyltransferase. Het transporteiwit cMOAT (canalicular Multispecific Organic Anion Transporter) pompt het bilirubine-glucuronzuurcomplex naar de gal.
Nadat het bilirubine in de lever aan glucuronzuur is gekoppeld, pompt een speciaal transporteiwit aan de galzijde, cMOAT (canalicular Multispecific Organic Anion Transporter), het bilirubine-glucuronzuurcomplex een galkanaaltje in. Bij een virale leverontsteking of hepatitis kan de lever het bilirubine wel aan glucuronzuur koppelen, maar niet naar de gal uitgescheiden door een tekort aan cMOAT. Bij de ontstekingsreactie komen stoffen vrij, de cytokines, die de aanmaak van het cMOAT remmen. Naast deze vorm van verworven geelzucht, bestaan er ook aangeboren vormen waarbij de oorzaak in het cMOAT-gen ligt. Bij foutjes (mutaties) in het cMOAT-gen kan de levercel geen goed functionerend of helemaal geen cMOAT-transporteiwit maken. Mensen met een mutatie van het cMOAT-gen hebben het Dubin-Johnsonsyndroom, een vorm van geelzucht waarbij het bilirubine-glucuronzuurcomplex in het bloed achterblijft. Dit is geen ernstige ziekte, de patiënt is weliswaar geel maar ondervindt er verder weinig hinder van. Veel ernstiger is het als de galzouten niet uitgescheiden kunnen worden.
Galzouten
Gal komt, na een tijdelijke opslag in de galblaas, in de dunne darm terecht. Daar is gal niet zomaar een afvalproduct, maar speelt een voorname rol bij de voedselvertering. De galzouten in de gal zijn belangrijk voor de vetvertering. De levercel neemt ze uit het bloed op met een speciaal transporteiwit. Net als bij bilirubine bindt zich na opname in de levercel een stof (taurine of glycine) aan de galzouten om ze beter wateroplosbaar te maken. De uitscheiding van galzouten verloopt via het BSEP ofwel de Bile Salt Export Pump. Het ontbreken van dit transporteiwit heeft ernstige gevolgen. Galzuren en -zouten kunnen niet met de gal worden afgevoerd en hopen zich op in de lever en in de rest van het lichaam. Hoge concentraties ervan zijn giftig en een van de eerste organen die het loodje legt, is de lever waarin ernstige verlittekening ontstaat (levercirrose). Kinderen met een mutatie in het BSEP-gen moeten al in hun eerste levensjaren een levertransplantatie ondergaan.
De laatste jaren zijn opvallende vorderingen gemaakt bij het wetenschappelijk onderzoek naar de oorzaken van aangeboren galzoutuitscheidingsziekten. Behalve de in de inleiding genoemde ziekte van Byler (PFIC type 1) zijn er nog twee aandoeningen die onder de naam Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis (PFIC) type 2 en type 3 door het leven gaan.
Bij de ziekte van Byler en PFIC type 2 kan de lever de galzouten niet uitscheiden. Bij type 2 is de oorzaak een mutatie in het BSEP-gen. Bij de ziekte van Byler is de echte oorzaak nog niet opgehelderd maar ook deze ziekte lijkt het gevolg van een gestoord transport van galzouten te zijn. In Nederland onderzoekt de groep van Roderick Houwen in het Wilhelmine Kinderziekenhuis (Utrecht) dit ziektebeeld.
Bij PFIC type 3 is het probleem een gestoorde uitscheiding van fosfolipiden van lever naar gal. Dit brengt ons bij een derde transporteiwit, het MDR 3 ofwel het MultiDrugResistance- eiwit type 3. MDR 3 verzorgt de uitscheiding van fosfolipiden van lever naar gal. Patiënten met een mutatie in het MDR3-gen produceren gal zonder fosfolipiden. De fosfolipiden in de gal neutraliseren de voor de galgangen schadelijke galzouten. Bij een tekort aan fosfolipiden ontstaat door littekenvorming ernstige galafvloedbelemmering en levercirrose. Ook kinderen met deze ziekte moeten op den duur een levertransplantatie ondergaan.
Zoute baby’s
Bij twintig procent van de mensen met taaislijmziekte of Cystic Fibrosis is de lever aangetast. Zij hebben een mutatie in het CFTR-gen, dat de code bevat voor een chloorkanaal in de celmembranen van praktisch alle lichaamscellen. De naam van dit chloorkanaal is Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator. Het speelt een belangrijke rol bij de zoutuitscheiding in zweetklieren, alvleesklier, longen, darmen en galgangen. Kinderen met taaislijmziekte maken zweet met veel zout (zoute baby’s) en hebben min of meer ernstige aandoeningen aan genoemde organen. Omdat in de galgangen de galzoutuitscheiding niet goed verloopt, kan op den duur levercirrose ontstaan. Deze kinderen moeten dan een levertransplantatie ondergaan. Omdat door de ziekte ook de longen zijn aangetast, krijgen zij vaak naast een lever- ook een longtransplantatie.
Koperstapeling
Patiënten met de ziekte van Wilson stapelen koper in lever, hersenen en ogen (Kayser-Fleischerringen). Zij hebben een mutatie in het koper-transporterend eiwit ATP7B. Koperstapeling leidt tot beschadiging, met name van hersenen en lever. Voor deze ziekte geldt dat vroegtijdige opsporing van het grootste belang is. Koperbindende medicijnen kunnen schade voorkomen als ze op tijd gegeven worden.
Het ATP7B bevindt zich binnenin de cel, in het Golgi-systeem. Het Golgi-systeem is een door membranen omgeven doolhof in de cel waarin tal van chemische omzettingen plaatsvinden. ATP7B pompt koper van het cytoplasma naar het zich binnen in het Golgi-systeem bevindende eiwit ceruloplasmine voor verdere verwerking. Als ATP7B ontbreekt, stapelt het koper zich op in de lever en in andere organen.
ATP7B toont dat men het beeld van transporteiwitten aan de gal- en de bloedzijde van de levercel niet al te statisch moet zien. Het kopertransporterende ATP7B zit binnenin de cel, in de membranen van het Golgi-systeem. Bij hoge koperconcentraties gaat het van het Golgi-systeem naar het celoppervlak aan de galzijde, waar het direct koper vanuit de levercel de gal in kan pompen.
Transplantatie
Voor erfelijke leverziekten is levertransplantatie vrijwel de enige behandeling. Een heel orgaan vervangen als maar een enkel eiwitje ontbreekt, lijkt op het inruilen van een auto vanwege een lekke band. Vervangen of repareren van een gemuteerd gen zou een mooie oplossing zijn. Onderzoekers kunnen genen isoleren en die in gekweekte cellen, buiten het lichaam, hun werk (de aanmaak van bepaalde eiwitten) laten doen. Als dit kan, dan moet het ook lukken om een gen via de bloedbaan naar de lever te laten gaan zodat het daar, in de lever, kan zorgen voor het ontbrekende eiwit. Hiervoor zijn verschillende mogelijkheden.
Het gen kan aan een dragereiwit worden gekoppeld. Daarvoor kiest men een eiwit dat sowieso in de lever wordt opgenomen. De lever is wat dit betreft niet kieskeurig en neemt zowel gen als eiwit tegelijk op als een soort paard van Troje. Het gen kan ook opgeborgen worden in een virus. Het virus infecteert de lever en brengt daarmee het ontbrekende gen de lever in. Men gebruikt hiervoor virussen die geen ziekte veroorzaken. Tenslotte kan men een stukje lever van een patiënt verwijderen, het ontbrekende gen buiten het lichaam in de levercellen brengen en de veranderde cellen inspuiten in de ader die naar de lever gaat (poortader). De ingespoten cellen vestigen zich opnieuw in de lever en de patiënt krijgt een deel van de ontbrekende functie terug.
Het is niet moeilijk om genetisch veranderde levercellen, na inspuiting in de poortader, weer op het galsysteem te laten aansluiten. Daar zorgt de lever zelf voor. Begrijpen we hoe het gebeurt? Nee, maar het werkt! De onderzoeksgroep van Ronald Oude Elferink in het Academisch Medisch Centrum in Amsterdam heeft laten zien dat bij muizen waarin het MDR3-gen was uitgeschakeld, de fosfolipidenuitscheiding door transplantatie van genetische veranderde levercellen zich kan herstellen. De weg naar toepassing bij de mens ligt open.
Tegen de berg op
Het levercelmembraan bevat aan de kant van het galkanaaltje een aantal transporteiwitten die horen tot ABC (ATP-Binding-Cassette)-eiwitten. ABC-eiwitten zitten overal in het lichaam. Ze transporteren stoffen van de ene kant van een celmembraan naar de andere kant, desnoods tegen het concentratiegradiënt in (te vergelijken met een berg opfietsen). Transport van een lage naar een hoge concentratie kost energie. De energierijke verbinding ATP levert de benodigde energie aan de ABC-eiwitten.
Sommige van de ABC-eiwitten horen tot de MDR-subfamilie. MDR staat voor Multi Drug Resistance. De naam duidt op een relatie met chemotherapie bij kanker. Kankercellen bevatten deze transporteiwitten in overmaat. Door hun aanwezigheid reageren veel vormen van kanker slecht op chemotherapie. De MDR-transporteiwitten pompen het binnengekomen geneesmiddel er weer snel uit, nog voordat het zijn werk heeft kunnen doen. De kankercel is daarmee resistent voor chemotherapeutica (celdodende middelen).
Kunstlever
Een scanning-elektronenfoto van een klein gedeelte van het polyester matje en een buisje voor het zuurstoftransport. AMC
Een kunstorgaan kan bij een (tijdelijk) tekort aan donororganen de tijd tot transplantatie overbruggen. Zo’n kunstorgaan kan ook de functies overnemen van het zieke orgaan totdat het is hersteld. De eerste succesvolle behandeling met een kunstnier verrichtte Wilhelm Kolff al in 1945. Het lukte hem om de functie van de nier te laten overnemen door een machine. Bij de lever lukt dat heden ten dage nog niet. De leverfuncties zijn gecompliceerder dan die van de nier en daardoor veel moeilijker na te bootsen. Een nier kan men vergelijken met een soort zeef die schadelijke stoffen uit het bloed naar de urine zeeft. De lever is meer een chemische fabriek.
De laatste jaren zijn er verschillende typen bioartificiële levers ontwikkeld. Bioartificiële levers zijn kunstlevers die biologisch materiaal gebruiken om de leverfunctie over te nemen. Het biologisch materiaal bestaat uit vers geïsoleerde varkenslevercellen of gekweekte menselijke levercellen.
Onderzoekers van het Academisch Medisch Centrum in Amsterdam ontwikkelden een kunstlever die bestaat uit een buis met daarin opgerold een polyester matje. Het matje bestaat uit haarfijne haartjes waaraan varkenslevercellen zich kunnen hechten. Daarnaast is er allerlei randapparatuur die zorgt voor de verwarming en die bloedcellen en -plasma van de patiënt van elkaar scheidt. Het bloedplasma van de patiënt wordt door de buis gestuurd en in contact gebracht met de varkenslevercellen. Het systeem is nu zover ontwikkeld dat het experimenteel in de kliniek kan worden toegepast. Vanwege de mogelijke immunologische problemen met de vreemde levercellen is voorlopig alleen een kortdurende behandeling verantwoord.