Epilepsie door weeffout in eiwit

Bij ziektes zoals ADHD en epilepsie gaat er iets mis in de signaaloverdracht tussen cellen in de hersenen. Onderzoekers van de groep van Matthijs Verhage in VUmc lokaliseerden het mankement bij epilepsie. Er zit een foutje in een eiwit dat de afgifte van signaalstoffen in de hersencellen reguleert.

25 februari 2016

Zenuwcel met in rood de dendrieten en in groen de synapsen, de contactpunten. — Zenuwcel met in rood de *dendrieten* (vertakkingen van een zenuwcel) en in groen de *synapsen*, de contactpunten.
Ruud Toonen

Neurobioloog Ruud Toonen laat een filmpje zien van een baby. De baby ligt op zijn rug en maakt plots samentrekkende, spastische bewegingen. Dan ligt hij weer even stil en schokt opnieuw. Op beelden van een EEG (hersenfilmpje) zie je dit terug. Het is even rustig, en ineens piekt er activiteit. Het zijn epileptische aanvallen. Het kind heeft het Ohtahara-syndroom, een vorm van epilepsie die gepaard gaat met zware mentale retardatie (achterstand). Kinderen met dit syndroom komen hiervoor vaak al tijdens hun eerste levensmaanden naar het ziekenhuis. De Japanner Ohtahara vond in 2008 de oorzaak: spontane mutaties in het eiwit MUNC18.

SNARE-complex

Toonen onderzoekt de rol van dit eiwit in de signaaloverdracht in het brein en hoe die samenhangt met het ziektebeeld. Zenuwcellen – neuronen – communiceren met elkaar door afgifte van blaasjes gevuld met signaalstoffen. Als een zenuwcel een signaal door gaat geven, loopt er een elektrisch stroompje naar de synapsen, de contactpunten van de cel, waar die blaasjes – een soort vetbolletjes – zitten. Dat stroompje prikkelt de blaasjes om samen te smelten met de membraan van een synaps, waardoor de signaalstoffen vrijkomen in de spleet tussen twee zenuwcellen. Receptoren van de volgende zenuwcel vangen ze dan weer op.

Botoxinjectie in het voorhoofd — Sommige dieren en bacteriën verschalken hun prooi door het SNARE-complex te ontregelen. Ziekten zoals botulisme en tetanus worden veroorzaakt door organismen die enzymen afgeven die er heel selectief op aangrijpen. De SNARE-eiwitten worden geknipt en kunnen niet meer functioneren. De blaasjes met signaalstoffen kunnen daardoor niet met de membraan versmelten en hun signaalstoffen afgeven, de communicatie tussen de zenuwcellen valt stil, en de prooi of patiënt overlijdt.
Botox, dat wordt geïnjecteerd om de huid mooi glad te krijgen, is ook zo’n enzym; het knipt SNAP-25. Met kleine injecties wordt de aangezichtsspier verlamd, waardoor je na een botoxbehandeling bijvoorbeeld ook niet meer kan fronsen. Op een gegeven moment zijn de injecties uitgewerkt, omdat het lichaam de SNARE-eiwitten blijft aanmaken. Maar als je botox in je hersenen zou injecteren, overlijd je doordat de signaaloverdracht stilvalt.
Wikimedia Commons

Bij sommige vormen van epilepsie gaat er iets mis in dat samensmeltingsproces van het blaasje met de membraan. Dat samensmelten is het werk van drie eiwitten, het zogenoemde SNARE-complex. Voor de ontdekking daarvan zijn in 2013 biochemicus Thomas Südhof en de celbiologen James Rothman en Randy Schekman, beloond met de Nobelprijs. Het eiwit synaptobrevin zit aan het blaasje, en de eiwitten syntaxin en SNAP-25 zitten op de membraan van de zenuwcel. Bepaalde ‘domeinen’ in die drie eiwitten heten het SNARE-domein.

Als die SNARE-domeinen bij elkaar komen, binden ze zo sterk aan elkaar dat blaasje en membraan samensmelten. Zonder deze eiwitten kan het blaasje niet samensmelten met de membraan van de zenuwcel. En kan het de signaalstoffen niet afgeven. “In dat geval zijn de hersenen hersendood”, verklaart Toonen. “Ze kunnen niet ‘communiceren’. Zonder deze eiwitten kun je niet bestaan.” Het SNARE-complex is dus een cruciaal mechanisme in de signaaloverdracht.

Slimme medicatie

Behalve het SNARE-complex is er nog een aantal eiwitten betrokken bij de signaaloverdracht tussen de synapsen. Tussen een aantal van deze eiwitten en hersenziekten zoals schizofrenie, Alzheimer, ADHD en epilepsie, zijn sterke verbanden gevonden. Zo is er een verband tussen mutaties in SNAP-25 met hyperactiviteit en ADHD, en tussen mutaties in het eiwit MUNC18 en epilepsie. Dit eiwit werkt nauw samen met het SNARE-complex, het bindt aan syntaxin. Gaat daar iets mis, dan verstoort dat de afgifte van signaalstoffen, wat leidt tot epileptische aanvallen en mentale retardatie.

Stills uit een filmpje van een ‘springende’ muis met epilepsie. — Momentopnames uit een filmpje van een ‘springende’ muis met epilepsie.
Ruud Toonen

Je zou dus een medicijn willen ontwikkelen dat heel precies aangrijpt op die verstoring van de communicatie tussen de zenuwcellen, en de ‘verbinding’ weer herstelt. Een middel dat de fout in het eiwit kan repareren of compenseren. Toonen: “We weten nu waar het misgaat, maar daarvoor moeten wij eerst ook begrijpen hoe de mutatie de hersencommunicatie precies verstoort. Waarom de patiënt ziek wordt. Zodra we dat weten, kunnen we heel gericht medicijnen ontwikkelen die de functie van dat eiwit veranderen of verbeteren. Medicatie die ‘slimmer’ is dan de bestaande medicatie, of beter werkt.”

Matthijs Verhage maakte bij Thomas Südhof in de VS een muismodel met een mutatie in MUNC18 om het verband met epilepsie te kunnen onderzoeken, en dit soort slimme medicijnen te kunnen testen. Lees meer over dat muismodel in: Muizen met epilepsie.