Jarenlang was het enige dat nog aan de ziekte herinnerde het frequente gebruik van het woord ‘tering’ in de Leidse straten. Dankzij onze welvaart en de antibiotica leek tuberculose een ziekte van het verre verleden en van verre landen. Dat tuberculose buiten de rijke westerse landen een groot probleem is gebleven, blijkt wel uit de getallen. Ruim eenderde van de wereldbevolking is besmet. Jaarlijks overlijden drie miljoen mensen, voornamelijk kinderen, aan tuberculose (dat is één sterfgeval per tien seconden). De ziekte is dan ook killer nummer 1 op de wereldranglijst van infectieziekten. Het aantal nieuwe gevallen per jaar bedraagt tien miljoen, vrijwel alle in arme landen.

Toenemende migratie, de stroom toeristen naar exotische oorden en de grote welvaartsverschillen in sommige rijke landen hebben ertoe geleid dat ook in het Westen tuberculose weer de kop opsteekt. Het uitbreken van tuberculose bij enkele daklozen in New York kreeg nog weinig aandacht. Toen echter enkele artsen, verpleegkundigen en gevangenbewaarders in dezelfde stad overleden aan tuberculose, werd duidelijk dat welvaart en antibiotica geen absolute bescherming meer bieden tegen deze aloude kwaal.

Met geen antibioticum te stoppen

In de afgelopen 15 jaar is het tuberculoseonderzoek weer in een stroomversnelling terechtgekomen. Ook in het LUMC wordt intensief tuberculoseonderzoek verricht, onder meer door de groep van dr. T.H.M. Ottenhoff (Immunohematologie en Bloedtransfusie). “Wij weten steeds meer van de bacterie, de Mycobacterium tuberculosis, ook wel tuberkelbacil genoemd. Dankzij het internationale onderzoek beschikken we over de complete erfelijke informatie van vier mycobacteriën, waaronder die voor tuberculose. Op het gebied van de afweer tegen tuberculose is er nog veel onderzoek te doen, maar we vorderen gestaag. Ik heb goede hoop dat we uiteindelijk een bijdrage kunnen leveren aan de diagnostiek en behandeling van tuberculose”, aldus Ottenhoff.

In Nederland wordt jaarlijks bij circa 1500 mensen tuberculose vastgesteld. Tot dusver zijn deze patiënten goed te behandelen met antibiotica, maar er zijn al stammen van de tuberkelbacil gesignaleerd die resistent zijn tegen alle mogelijke antibiotica. De eerdergenoemde dodelijke infecties in New York waren met geen antibioticum te stoppen. “Ook voor de farmaceutische industrie is tuberculose jarenlang een achtergebleven gebied geweest. Er was immers nauwelijks een markt voor nieuwe antibiotica in Westerse landen. Nu is wel weer het besef gegroeid dat er iets moet gebeuren. Er worden weer nieuwe middelen ontwikkeld, die hopelijk effectief zijn tegen de resistente vormen van tuberculose”, zegt Ottenhoff.

Een belangrijke oorzaak van antibioticaresistentie bij tuberculose is volgens hem het feit dat er in veel landen geen geld is voor de complete ‘cocktail’ van verschillende antibiotica. Zo’n ‘cocktail’ is het antwoord van de geneeskunde op de vorming van resistente bacteriën. De bacteriën die resistentie ontwikkelen tegen één van de middelen, worden toch gedood door één van de andere antibiotica uit de cocktail, zodat ze zich niet verspreiden. Toediening van slechts één middel, leidt al snel tot de verspreiding van resistente tuberkelbacillen. Ook hier is armoede dus de voornaamste oorzaak van de ellende.

BCG-vaccin: matige bescherming

De reiziger of hulpverlener die naar verre landen afreist, krijgt diverse vaccinaties tegen besmettelijke ziekten. Zou vaccinatie tegen tuberculose daar deel van moeten uitmaken? Zowel voor de individuele reiziger als voor de volksgezondheid zou het immers goed zijn als men besmetting met tuberculose zou kunnen voorkomen. Helaas is een simpel antwoord op deze vraag niet mogelijk. Het bestaande tuberculosevaccin is de inmiddels tachtig jaar oude Bacille Calmette-Guèrin (BCG), een afgezwakte, levende tuberkelbacil.

Ottenhoff: “In veel landen worden jonge kinderen gevaccineerd met BCG. Het vaccin geeft hun een matige bescherming tegen tuberculose en verkleint de kans op een tuberculeuze hersenvliesontsteking die met name bij kinderen veel voorkomt. Maar of het volwassenen ook beschermt, is nog maar helemaal de vraag. Studies in Mozambique, waar tuberculose frequent voorkomt, laten zien dat BCG-vaccinatie van volwassenen in zo’n gebied geen extra bescherming biedt. Bij Nederlanders die nog niet eerder met tuberculose in aanraking zijn geweest, zal de vaccinatie misschien nog wel iets doen, maar je moet er niet te veel van verwachten”.

BCG heeft voor volwassenen weinig voordelen en enkele duidelijke nadelen. De vaccinatie is om te beginnen onprettig – er ontstaat een plaatselijke ontstekingsreactie waarna men een litteken op de arm heeft, vergelijkbaar met de pokkenvaccinaties uit het verleden. Een praktisch nadeel is het feit dat men na BCG-vaccinatie een belangrijk hulpmiddel kwijt is voor de diagnostiek van tuberculose. Met de zogeheten Mantoux-huidreactie, waarbij een eiwitpreparaat (purified protein derivative, PPD) in de huid wordt ingespoten, meet men de afweerreactie tegen tuberculose. Als iemand besmet is met tuberculose, is de Mantoux-reactie ‘positief’ Maar na een BCG-vaccinatie is de Mantoux altijd positief; er is immers een zekere afweer tegen tuberculose. Er zijn dan andere vormen van diagnostiek nodig en het duurt langer voordat er zekerheid is of iemand tuberculose heeft.

Mantoux kan ten onrechte positief zijn

Weinig goed nieuws dus voor de wereldreiziger of de hulpverlener die in een Afrikaans ziekenhuis gaat werken. “Er is weinig wetenschappelijke basis voor de BCG-vaccinatie van volwassenen. Als je op reis gaat naar een gebied waar tuberculose voorkomt en zeker als je veel contact hebt met de plaatselijke bevolking, doe je er wel verstandig aan om na thuiskomst een Mantoux te laten zetten en zo nodig een antibioticakuur te nemen”, vindt Ottenhoff.

BCG en Mantoux zijn ontwikkeld in een tijd waarin de biochemie en de immunologie nog in de kinderschoenen stonden. En dat is te merken. Er zijn verschillen aangetoond tussen de BCG-stammen die gebruikt worden voor de vaccinatie, en niemand weet met zekerheid hoe de oorspronkelijke bacil van Calmette en Guèrin er uitzag. Het PPD voor de Mantoux-reactie is een gekookt papje van tuberkelbacillen dat opgezuiverd wordt. De exacte biochemische samenstelling is elke keer anders.

Ottenhof: “Als je PPD nu als nieuw diagnosticum op de markt zou willen brengen, zou dat niet lukken. Tegenwoordig eist men een constante samenstelling. Maar dit is zo’n beproefde methode dat hij nog steeds gebruikt wordt”. De Mantoux-reactie kan ten onrechte positief zijn (zodat aanvullende diagnostiek nodig is) en kan bij zeer ernstige tuberculose weer volledig verdwijnen. Patienten die eerder in hun leven een BCG-vaccinatie kregen, vormen een apart probleem voor de diagnostiek omdat bij hen de Mantoux-reactie vrijwel geen betekenis heeft.

Nieuwe vormen van diagnostiek

De Leidse onderzoekers zijn nu op zoek naar nieuwe vormen van diagnostiek, waarmee deze problemen kunnen worden omzeild. Zij gaan hierbij uit van de volledige DNA-kaart (het genoom) van de tuberkelbacil. Uit een vergelijking met het genoom van de verschillende BCG-stammen kunnen de bacteriële genen worden opgespoord die specifiek zijn voor ‘echte’ tuberculose. “Wij zijn nu bezig om samen met de afdeling Infectieziekten een diagnostische test te evalueren waarmee de diagnostiek verbeterd kan worden. Patiënten die verdacht worden van tuberculose, worden met deze nieuwe test onderzocht. De uitkomst wordt vergeleken met de gebruikelijke klinische diagnostiek, zodat we de betrouwbaarheid in de praktijk kunnen toetsen”, aldus Ottenhoff.

De ontwikkeling van een geschikte opvolger voor het BCG-vaccin is inmiddels ook in volle gang. Ottenhoff: “Wij doen mee in een Europees consortium, waarin naast wetenschappelijke instituten ook de industrie vertegenwoordigd is. De kracht van die samenwerking is vooral dat alle activiteiten goed op elkaar afgestemd worden. Elk kandidaat-vaccin wordt onder dezelfde omstandigheden en in dezelfde modellen getoetst, zodat onderlinge vergelijking mogelijk wordt”. Samenwerking betekent uiteraard ook dat de wervende kracht voor de noodzakelijke fondsen groter wordt. Het Europese consortium kreeg een subsidie van 5 miljoen Euro. In de Verenigde Staten zijn zelfs al tientallen miljoenen dollars uitgetrokken voor wetenschappelijk onderzoek naar tuberculose.

Verschillende strategieën

Ottenhoff legt uit dat er verschillende strategieën worden gevolgd. Men kan het bestaande BCG genetisch modificeren, zodat het effectiever wordt. Daarbij bestaat het risico dat de verzwakte bacterie weer in een ziekteverwekker verandert, dus deze benadering vereist grote voorzichtigheid. Datzelfde geldt voor de ‘omgekeerde’ aanpak: genetische modificatie van de tuberkelbacil, zodat een verzwakte stam ontstaat die wel effectief is als vaccin. Een derde mogelijkheid is de introductie van tuberculosegenen in (verzwakte) andere bacteriën, zoals de Salmonella. De vierde optie is een niet-levend vaccin: onderdelen (subunits) van het bacterie-eiwit worden toegediend samen met de nodige hulpstoffen om immuniteit op te wekken. Een speciale variant hiervan is de introductie van bacteriegenen in virussen, die de afweeropwekkende eiwitten als een soort koeriersdienst naar de juiste plek brengen.

De Leidse onderzoekers leveren op vrijwel al deze terreinen hun bijdrage. Ottenhoff, die deel uitmaakt van het coördinerende comitè van het Europese consortium: “Binnen het consortium richten wij ons vooral op het afweersysteem: de beschermende immuniteit na vaccinatie en de immunopathologie, het bestuderen van bepaalde afwijkingen van het afweersysteem. Samen met de afdeling Infectieziekten hebben wij enkele families in kaart gebracht bij wie infecties met onschuldige mycobacteriën een zeer hevig beloop hebben. Ook BCG kan bij die patiënten al een ernstige infectie veroorzaken. Dat heeft belangrijke aanwijzingen opgeleverd over de afweer tegen mycobacteriën en dus ook tuberculose. Die kennis komt nu goed van pas bij de ontwikkeling van vaccins en hulpstoffen bij vaccins. Het streven is om binnen enkele jaren de eerste vaccins op mensen te kunnen testen”.

Een microbiologische duikbootoorlog

Wie besmet raakt met de tuberkelbacil heeft een kans van 5 tot 10% om tuberculose te krijgen. In veel gevallen is de natuurlijke afweer van het lichaam dus voldoende om de bacterie onder controle te krijgen. Maar een succesvolle afweerreactie betekent in dit geval niet dat de ziekteverwekker geheel uit het lichaam verdwenen is. Tuberkelbacillen hebben namelijk het vermogen om ‘onder te duiken’. Ze laten zich opslokken door de zogeheten macrofagen (‘eetcellen’) van het afweersysteem en slagen erin om in deze cellen langdurig aanwezig te blijven. Bij verminderde afweer kan de infectie dan alsnog de kop opsteken.

De bacillen blijven in de macrofagen in leven in een soort winterslaaptoestand, de ‘dormant state’. Onderzoeker dr. T.H.M. Ottenhof: “Wij richten ons juist ook op die ‘dormant state’. Als je de bacteriën kunt aanpakken die zich in de cel verschanst hebben, zou dat een enorme winst betekenen. Nu is tuberculose een groot probleem als iemand AIDS krijgt of als de afweer onderdrukt moet worden na een transplantatie”.

De aandacht van de onderzoekers gaat daarbij uit naar de minimale activiteiten van de ziekteverwekker in de ‘dormant state’. Bacteriën zijn immers levende cellen, die altijd enige activiteit moeten vertonen om in leven te blijven. Die vitale processen van de ‘slapende’ bacteriën bieden mogelijk een aanknopingspunt voor de ontwikkeling van nieuwe antibiotica. Een effectief vaccin helpt het lichaam om macrofagen vol ‘slapende’ tuberkelbacillen op te ruimen. Ottenhof vergelijkt het met een duikbootoorlog, waarbij de vijand zich weliswaar goed verscholen kan houden, maar toch zo nu en dan moet bovenkomen om te overleven. “Dat is de Achilleshiel van tuberculose. Wij willen erachter komen hoe we die het best kunnen gebruiken”.