Je leest:

Eiwittendatabank kan medicijnontwikkeling helpen

Eiwittendatabank kan medicijnontwikkeling helpen

Het ontwikkelen van nieuwe medicijnen kost veel tijd en onnoemelijk veel geld. Nauwelijks meer dan 1 procent van de potentiële medicijnen haalt in de gemiddeld veertien jaar dat het duurt om ze te ontwikkelen de eindstreep: succesvolle toepassing in de mens. Logisch dat medicijnproducenten zeer geïnteresseerd zijn in mogelijkheden om die slaagkans te vergroten. De ‘orthologe eiwittenbank’ die bioinformaticus Tim Hulsen heeft ontwikkeld, is zo’n mogelijkheid. Hulsen promoveert op 14 september aan de Radboud Universiteit Nijmegen.

Dat een medicijn uiteindelijk niet op de markt komt, is altijd vervelend. Maar er gaat wel érg veel tijd en geld verloren als het pas mis gaat bij het testen in proefdieren of nog later, bij mensen. Om nog maar te zwijgen van de gevolgen voor proefdieren en proefpersonen. Als dat gebeurt, wil de onderzoeker uiteraard weten: waarom werkt het medicijn niet? Proefdieren zoals muizen en ratten worden gebruikt vanwege eigenschappen, op cel- of eiwitniveau, waarin ze het meest op mensen lijken. Dat sommige medicijnen wél werken bij proefdieren en niet, of niet goed, bij mensen moet veroorzaakt worden door kleine, maar belangrijke verschillen. Bijvoorbeeld tussen hun eiwitten.

Eiwitten met dezelfde oorsprong

Tim Hulsen zocht voor zijn promotieonderzoek, dat meebetaald werd door medicijnproducent Organon, naar zogenaamde orthologe eiwitten: eiwitten die dezelfde evolutionaire oorsprong hebben, en dus vaak eenzelfde functie, maar dan in verschillende (dier)soorten. Ze zijn grotendeels hetzelfde, maar nét niet helemaal. Hulsen: ‘Een eiwit is opgebouwd uit aminozuren. Je kunt het zien als een keten van letters: er zijn twintig verschillende aminozuren of letters, die in allerlei volgordes kunnen voorkomen. Je hebt eiwitten die enkele tientallen aminozuren lang zijn, maar er zijn er ook die richting duizend gaan. Ik heb gezocht naar de eiwitten met deels overeenkomstige letterreeksen – en dan een afwijking. Die soms kleine evolutionaire mutaties in de opbouw, daar ging het mij om. Dát zijn de verschillen die er voor de medicijnproductie toe doen.’

Orthologie grafisch uitgelegd. Het globine-gen (onderaan) splitst zich ergens in de evolutie in een alfaketen en een bètaketen. Vervolgens ontstaan er nieuwe diersoorten met elk een eigen versie van elk gen. Deze versies zijn nu ortholoog aan elkaar: ze hebben dezelfde evolutionaire oorsprong maar in verschillende diersoorten.

Geen simpel programmaatje

Tim Hulsen is bioinformaticus, wat wil zeggen dat hij informatica gebruikt om een biologische of chemische vraag te beantwoorden. Hij keek dus niet letterlijk naar eiwitten, onder een microscoop, maar vergeleek in zijn computer allerlei beschrijvingen van eiwitten. ‘Er zijn verschillende gen- en eiwitdatabanken, sommige met wel meer dan honderd organismen, variërend van bacteriën tot meercellige soorten als planten en dieren. Een van deze databanken bevat genen van voornamelijk model- of proefdierorganismen zoals muis en rat, en die heb ik gebruikt om een databank van orthologe genen mee te creëren. Die maak je niet door simpel een programmaatje te schrijven, nee. Je moet daar verschillende algoritmes op loslaten, al was het maar omdat niet elk algoritme even goed werkt, even veel of even betrouwbare resultaten oplevert. Het vinden van de juiste combinatie van zoekmethodes, die leiden tot het beste en snelste resultaat, dat is de grote puzzel.’

Paar miljoen paren

Om iets aan te geven van de grootte van het project: de mens heeft zo’n 30.000 verschillende genen (die coderen voor nog meer eiwitten), een muis ook ongeveer zoveel. Hulsen: ‘En wij hebben nu een lijstje met orthologe genen en eiwitten van mens en muis. En van de mens en nog een hele serie andere dieren. In totaal gaat het om een paar miljoen paren.’ En dat niet alleen: Hulsen vergeleek ook de eiwitten van proefdieren onderling. Op die manier zou namelijk aan het licht kunnen komen dat proefdiersoort A vanwege zijn eiwiteigenschappen geschikter zou kunnen zijn dan proefdiersoort B voor het testen van een bepaald medicijn. Naast muizen- en ratteneiwitten bestudeerde Hulsen ook eiwitten van dieren die minder geëvolueerd zijn, zoals kippen en opossums.

Tim Hulsen promoveert op 14 september om 15.30 uur aan de Radboud Universiteit Nijmegen op zijn proefschrift ‘Pharmacophylogenomics: Explaining interspecies differences in drug discovery’.

Goed begin, verder onderzoek

Of Hulsens eiwittenbank de grote vragen van de medicijnproducent gaat beantwoorden, dat waagt de onderzoeker te betwijfelen. ‘Het is een goed begin, denk ik, maar met kennis van orthologie alléén kom je er niet, dat is me intussen wel duidelijk.’ Wat nog ontbreekt, is meer kennis van de ‘pathways’ die medicijnen volgen: medicijnen doen hun werk in het menselijk lichaam doordat een stof in een pil een eiwit ‘aanschakelt’, wat weer iets anders aanschakelt en zo verder – een soort domino-effect. De orthologe eiwittenbank kan wel helpen om de ‘pathways’ in mensen en proefdieren te vergelijken, wanneer er meer bekend is van de daadwerkelijk afgelegde trajecten. Precies daarmee gaat Hulsen zich de komende jaren dan ook bezighouden als postdoc bij de Radboud Universiteit en Organon. Waarbij hij uiteraard maandelijks zijn orthologe genen- en eiwittenbank zal blijven updaten.

Dit artikel is een publicatie van Radboud Universiteit Nijmegen.
© Radboud Universiteit Nijmegen, alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 07 september 2007

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.