Het kind dat zich tijdens een zwangerschap in het lichaam van de vrouw bevindt, is te vergelijken met een transplantaat. Zo ‘ziet’ haar lichaam het soms ook: gedurende de zwangerschap maakt dertig procent van alle vrouwen antistoffen aan tegen de ongeboren baby. Toch heeft het kind daar geen last van. Deze tolerantie voor een ‘transplantaat’ is voor de afdeling Immunohematologie van het LUMC heel interessant.
Prof. dr. Frans Claas vertelt hier meer over. “Zwangerschap is een mooi model voor een transplantatie die goed gaat, hoewel het natuurlijk maar een tijdelijke transplantatie is”, zegt hij. “Ook als een zwangerschap misloopt, kan dat nieuwe kennis opleveren. Als je weet waarom het lichaam van de vrouw het kind afgestoten heeft, is daarvan te leren. Onderzoek hiernaar zou een alternatief voor immuunonderdrukkende medicijnen kunnen opleveren, een alternatief dat beter werkt en minder bijwerkingen heeft.”
Identiteitsbewijs
Er zijn lange wachtlijsten in Nederland voor een transplantatie. Het is ook niet zo gemakkelijk om een geschikte donor te vinden. Dit komt doordat het immuunsysteem ons lichaam bewaakt tegen vreemde indringers, zoals bacteriën en virussen, maar ook tegen transplantaten die we juist wel in het lichaam willen hebben. Maar hoe weet het lichaam nu of iets er niet in thuishoort?
Het immuunsysteem bekijkt alles in het lichaam, om te zien of het er wel thuishoort. Het kan dat zien dankzij Human Leukocyte Antigens, kortweg HLA. Dit zijn structuren op de cel, die peptiden (gefragmenteerde eiwitten) van binnenuit de cel laten zien aan het immuunsysteem. Iedere cel moet dit doen om te laten zien dat hij geen indringer is. Een soort identiteitsbewijs dus. Zodra het immuunsysteem een vreemd peptide herkent, of in geval van transplantatie een volkomen vreemd HLA molecuul, gaat het tot de aanval over. Het probeert de vreemde cel of stof te neutraliseren of te elimineren. Dit neutraliseren en elimineren wordt gedaan door witte bloedlichaampjes, zoals T-cellen die andere cellen kunnen doden of B-cellen die antistoffen kunnen produceren.
Extra hevig
“Natuurlijk willen we niet dat ze dit ook doen bij een transplantaat,” vertelt Frans Claas. “Daarom kijken artsen voor een transplantatie eerst of de HLA van de donor en de patiënt genoeg op elkaar lijken. Omdat het moeilijk is om een transplantaat te vinden met precies hetzelfde HLA erop, krijgt de patiënt immuunonderdrukkende medicijnen. Zij voorkomen dat het lichaam het transplantaat gaat aanvallen. Helaas zijn deze medicijnen niet zonder bijwerkingen.”
Als iemand in aanraking komt met vreemde HLA antigenen via zwangerschap, transfusie of transplantatie, gaat het lichaam daar soms antistoffen tegen produceren. Deze antistoffen kunnen nog een hele poos in het lichaam blijven rondhangen. Als het zelfde HLA zich daarna ooit nog eens in het lichaam begeeft, volgt er een extra hevige aanval. “Dit is een probleem,” aldus Claas. “Een patiënt wordt daarom nooit getransplanteerd met een donororgaan met een HLA-type waartegen hij of zij ooit antilichamen heeft gemaakt. Dit beperkt het aantal mogelijke donoren voor patiënten, en zo komt het voor dat sommigen extra lang op een wachtlijst moeten staan.”
Pas bevallen vrouwen
Na verloop van tijd verdwijnen antistoffen vanzelf uit het lichaam. Toch blijft de kans op afstoting daarna nog steeds groot. “Dat komt doordat er nog wel geactiveerde T-cellen in het lichaam rondzwerven,” legt Claas uit. “Dat zijn heel agressieve cellen die zelfs resistent kunnen zijn tegen de medicijnen.” Tot nu toe ging men ervan uit dat deze T-cellen nooit verdwijnen en de antigenen waartegen ze gericht zijn zich dus nooit meer op een transplantaat mogen bevinden. Corine van Kampen promoveerde 12 juni echter op onderzoek dat iets anders uitwees.
Van Campen heeft op de afdeling Immunohematologie en Bloedtransfusie pas bevallen vrouwen onderzocht op antistoffen en cytotoxische T-cellen (oftewel de agressieve T-cellen) gericht tegen het HLA van de vader van hun pasgeboren kind. Niet alleen de antistoffen verdwenen in de meeste gevallen, maar bij de meest vrouwen ook die geactiveerde T-cellen. Dit zou kunnen betekenen dat de transplantaten die eerst niet gebruikt konden worden omdat er een bepaald HLA op zat, na verloop van tijd weer tot de mogelijkheden gaan behoren. De arts moet dan wel eerst testen of er nog geactiveerde T-cellen aanwezig zijn in het lichaam van de patiënt, die gericht zijn tegen dat specifieke HLA. Voorlopig geldt dit alleen nog voor niertransplantaties. Men is er nog niet over uit of het ook opgaat voor andere transplantaties, zoals het transplanteren van beenmerg. Een goed overeenkomend HLA-profiel is daarbij nog belangrijker, omdat het transplantaat anders het lichaam zal aanvallen.
Constante prikkel
De afdeling Immunohematologie wil nog meer onderzoek gaan doen naar zwangerschap en transplantatie. “We zijn er nog steeds niet uit hoe tolerantie tijdens de zwangerschap werkt,” vertelt Claas, “de onderliggende mechanismen zijn nog niet helemaal duidelijk. Ook begrijpen we nog niet goed waarom in het ene geval gespecialiseerde T-cellen verdwijnen en in het andere geval niet.” Wel zijn er een aantal hypotheses waarom dit zo is. Microchimerisme en dendritische cellen kunnen beiden een rol spelen bij het opwekken van tolerantie.
“Het zou kunnen dat microchimerisme een belangrijke rol speelt bij afstoting en tolerantie,” stelt Claas. Microchimerisme komt ongeveer bij 70 tot 80 procent van alle mensen voor. Het verschijnsel houdt in dat er wat celletjes tussen moeder en kind uitgewisseld worden. Deze blijven na de bevalling dan nog jaren, soms zelfs levenslang in het lichaam. Bij moeders zouden deze vreemde cellen ervoor kunnen zorgen dat er een constante prikkel aanwezig is die ervoor zorgt dat de moeder antistoffen en agressieve T-cellen blijft aanmaken tegen HLA dat lijkt op die van de vader. Bij het kind zou het juist een vergrote kans op tolerantie kunnen opleveren doordat het lichaam gewend raakt aan de cellen van de moeder. “Maar als er daadwerkelijk een verband wordt gevonden tussen microchimerisme en tolerantie,” gaat hij verder, “dan zegt dat nog niks. Want wat was er dan eerder? De tolerantie voor de cellen van een ander of cellen van een ander die tolerantie veroorzaken?”
Vroeg stoppen
Ook dendritische cellen kunnen volgens Claas een rol spelen bij tolerantie tijdens zwangerschap. Dendritisch betekent letterlijk vertakt, en zo ziet zo’n cel er ook uit; als een bolletje met takjes eraan. Ze reguleren het immuunsysteem door antigenen te laten zien aan langskomende witte bloedcellen. Die bereiden zich dan voor op de aanval. “Er zijn enkele aanwijzingen die suggereren dat als je de dendritische cel in een vroeg stadium kunt stoppen in zijn ontwikkeling, deze onrijpe cellen juist tot tolerantie leiden in plaats van afweer”, vervolgt Claas. “Het zou kunnen dat iets dergelijks gebeurt bij de foetus, en dat daarom het lichaam van de moeder zo tolerant is voor de baby. Dat zouden we misschien ook kunnen gebruiken om transplantatietechnieken te verbeteren.”
Wat de afdeling Immunohematologie en Bloedtransfusie dus voornamelijk met al deze onderzoeken wil bereiken, is het opwekken van tolerantie voor transplantaten in plaats van het onderdrukken van het immuunsysteem. De beste manier is om de truc af te kijken van de natuur, die dit proces al miljoenen jaren aan het perfectioneren is. Dat hebben deze onderzoekers goed gezien.