Je leest:

Een nieuwe bloedverdunner

Een nieuwe bloedverdunner

Auteur: | 1 oktober 2001

Het is zo gebeurd. Het mes schiet uit en het bloed gutst uit de vinger. Onder de kraan, pleister. Langzaam wordt het minder. Er ontstaat een vliesje. Gevolgd door een korstje (oh, wat verleidelijk om het er af te krabben) en na een dag of twee, drie is er niets meer van te zien.

Small

De verbazing wordt nog groter wanneer je de bloedstolling als chemicus analyseert. Het blijkt een ingewikkeld geheel waarbij allerlei eiwitten betrokken zijn (fig. 3). Nadat de wond is ontstaan, maken enzymen als trombine en factor Xa draden van een eiwit, fibrine, die gezamenlijk een web vormen waarin bloedcellen en bloedplaatjes blijven hangen. Aldus ontstaat een stolsel dat de neiging heeft te groeien.

Evenwicht

Er zijn ook eiwitten die ongewenste stolling remmen. Immers, een bloedstolsel kan op de verkeerde plaats – in de hersenen, longen of het hart – veel schade veroorzaken. Van die eiwitten zijn heparine en antitrombine III (AT III) belangrijk. Bij gezonde mensen is er een evenwicht tussen de aanmaak en de afbraak van stolsels. Na een grote operatie echter kan de balans verstoord zijn. Dan kan bloedstolling tot levensbedreigende situaties leiden zoals trombose, longembolie, hartinfarcten en hersenletsel.

Figuur 2. Een bloedstelsel van enkele centimeters. Bron: C.A.A. van Boeckel/Organon, Oss.

Een van de eerste hulpmiddelen om een ongewenste bloedstolling te voorkomen was heparine uit dierlijke organen. De werking daarvan werd in 1916 toevallig ontdekt toen bleek dat een witte substantie uit de lever (Latijn: hepar), de bloedstolling in een reageerbuis remde.

Heparine bestaat uit lange suikerketens met negatief geladen sulfaatgroepen. De negatieve groepen zijn essentieel voor de binding van heparine met het positief geladen eiwit AT III. Aan het begin van de jaren tachtig ontdekten onderzoekers in Zweden en Frankrijk dat maar een klein deel van heparine verantwoordelijk was voor de binding aan AT III: een fragmentje van vijf suikers (een pentasaccharide, fig. 4). Voor Organon was dit aanleiding om te proberen dit suikerfragment langs synthetische weg te bereiden en aldus een nieuw middel te verkrijgen waarmee de bloedstolling geremd kon worden (een antitromboticum). In 1982 begon de auteur met enkele chemici aan het project. Wat een onmogelijke opgave leek, bleek uit te monden in een groot onderzoeksproject en een nieuwe generatie geneesmiddelen.

Figuur 3. Vereenvoudigd schema van de bloedstolling. Factor Xa stimuleert trombine dat op zijn beurt de vorming van fibrine stimuleert. Antitrombine III remt factor Xa en trombine in een reactie die versneld wordt door heparine.

De groep maakte eerst enkele korte suikerketens die enige overeenkomst hadden met heparine. De synthese verliep moeizaam en ook waren de fragmenten onzuiver en weinig stabiel. Inmiddels waren Franse onderzoekers er in geslaagd enkele milligrammen pentasaccharide te synthetiseren, maar dit product was niet stabiel genoeg. Bij Organon werd toen ontdekt dat het met een kleine verandering mogelijk werd zuivere fragmenten in grotere hoeveelheden te verkrijgen. In 1987 bundelden Organon en de Franse collega’s (thans Sanofi – Synthelabo) de krachten. Een jaar later slaagden de chemici van Organon er in om via een synthese van zestig (!) stappen, twintig gram van het bewuste pentasaccharide (codenaam Org 31540) te bereiden (fig. 5). Deze hoeveelheid was voldoende voor toxicologisch en het eerste klinisch onderzoek.

Figuur 4. Een klein pentasaccharide-fragment uit heparine bindt aan antitrombine III (AT III) waardoor selectief factor Xa geremd wordt. Bron: C.A.A. van Boeckel/Organon, Oss.

Zestig stappen

De chemische route die was gevolgd, bleek geschikt voor opschaling in de fabriek en eind jaren negentig kon het pentasaccharide bij Diosynth (een zusterbedrijf van Organon) in kilogrammen bereid worden. Vanaf 1995 is het getest in meer dan zevenduizend patiënten met een verhoogd risico op trombose. In september 2000 maakte Organon de resultaten bekend. Het nieuwe medicijn, voorlopig bekend als pentasaccharide Org 31540 (ook wel fondaparinux genoemd), bleek het risico op trombose en longembolie na orthopedische chirurgie (heup, knie) met maar liefst 50% te verminderen ten opzichte van het meest voorgeschreven heparine product (dat nog altijd uit dierlijke organen wordt geïsoleerd). Andere toepassingen waarvoor het onderzocht wordt, zijn behandeling van trombose, longembolie of hartinfarct.

Toen er eenmaal een syntheseroute was voor pentasaccharides, werd het mogelijk om een relatie tussen de chemische structuur en de biologische activiteit vast te stellen. Dit leidde vervolgens tot een serie moleculen die veel sterker met AT III bonden dan het eerste pentasaccharide. Ook werden er vereenvoudigde pentasaccharides ontworpen waarvoor slechts 25 in plaats van 60 synthesestappen nodig waren.

Eén van deze stoffen blijkt veel actiever dan het oorspronkelijke pentasaccharide en hoeft nog maar één keer per week toegediend te worden (codenaam Org 34006). Ook dit product is in vergevorderd klinisch onderzoek.

Figuur 5. Chemische structuur van het synthetisch pentasaccharide Org 31540. In het cirkeltje staat de kleine chemische modificatie (methyl-groep) die het molecuul stabiliseert. Het pentasaccharide bevat 8 sulfaatgroepen en 2 carboxylaatgroepen. Bron: C.A.A. van Boeckel/Organon, Oss.

Geneesmiddel

Chemici weten inmiddels zoveel over de structuren van AT III, factor Xa, trombine en de wijze waarop heparine de bloedstolling remt dat zowel de verblijftijd van het geneesmiddel in het lichaam als de mate waarin de bloedstolling geremd wordt, geregeld kunnen worden. Bij aandoeningen waarbij een trombose snel en ‘agressief’ is, zoals een hartinfarct, moet trombine snel worden uitgeschakeld. In andere gevallen (bijvoorbeeld bij zware operaties) moet men juist voorzichtiger te werk gaan omdat anders levensbedreigende bloedingen kunnen optreden. Voor die verschillende situaties kunnen nu verschillende geneesmiddelen worden gemaakt.

Zie ook:

Literatuur:

  • C.A.A. Van Boeckel, P.D.J. Grootenhuis & A. Visser; A mechanism for heparin-induced potentiation of antithrombin-III; Nature Structure Biology, 1, (1994) pp. 423-425.
  • C.A.A. Van Boeckel & M. Petitou, The unique antithrombin- III binding domain of heparin – a lead to new synthetic antithrombotics; Angewandte Chemie – International Edition in English 32 (1993), pp. 1671-1690.
Dijken
KNAW

Dit artikel is afkomstig uit het boek Chemie achter de dijken, een gezamenlijke uitgave van de Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen (KNAW) en de Koninklijke Nederlandse Chemische Vereniging (KNCV). Het werd in 2001 uitgegeven ter herdenking van het feit dat de Nederlander Jacobus Henricus Van ‘t Hoff honderd jaar eerder in 1901 de allereerste Nobelprijs voor de scheikunde won. Chemie achter de dijken belicht Nederlandse uitvindingen en ontdekkingen op chemisch gebied sinds 1901. In zo’n zeventig bijdragen (voor het overgrote deel opgenomen in Kennislink) wordt de betekenis van de Nederlandse chemie duidelijk voor ontwikkelingen op het gebied van de gezondheidszorg (bijvoorbeeld de kunstnier), de voedingsmiddelenindustrie (onder andere zoetstoffen), de kledingindustrie (bijvoorbeeld ademende regenkleding) of de elektronica (zoals herschrijfbare CD’s).

Dit artikel is een publicatie van KNAW/KNCV.
© KNAW/KNCV, alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 01 oktober 2001

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.