Je leest:

Een muis is geen mens

Een muis is geen mens

Auteur: | 24 juli 2007

Er is iets grondig mis in het onderzoek naar type 1 diabetes: er wordt vooral naar muizen gekeken en veel te weinig naar mensen. Aldus onderzoeker dr. Bart Roep, die het al eerder aan de stok had met ‘muizenonderzoekers’. Zijn collega prof. dr. Kees Melief is het deels met hem eens, maar wijst er wel op dat ook een niet-‘mensgetrouw’ diermodel waardevolle informatie kan opleveren.

Een muis is geen mens, dat weet iedereen. Onderzoekers die proefdieren gebruiken houden natuurlijk ook rekening met de verschillen die tientallen miljoenen jaren van gescheiden evolutie hebben opgeleverd. Maar vaak toch niet genoeg, vindt onderzoeker dr. Bart Roep. “Als je ernaar vraagt zeggen ze wel dat je natuurlijk heel terughoudend moet zijn met het trekken van conclusies over de mens, maar er zijn er veel die daarna toch iedere keer doodleuk opschrijven dat hun bevindingen in muizen geweldige perspectieven betekenen voor therapieën bij de mens. Wat meestal een illusie blijkt.”

Ze weten dat ze overdrijven, wil hij maar zeggen, maar ze blijven dat toch doen. “Om veel geciteerd te worden of nieuw geld voor onderzoek te krijgen is klinische relevantie heel belangrijk. Dus is de verleiding voor onderzoekers groot om zo min mogelijk nadruk te leggen op de mitsen en de maren.”

Vervelende zeur

Een paar jaar geleden zette Bart Roep al eens samen met enkele neurologen de aanval in op een muis die al heel lang gold als hét model voor de ziekte multiple sclerose (MS). Onderzoekers van over de hele wereld vonden hem een vervelende zeur en sommigen gedroegen zich zelfs ronduit vijandig, zegt hij.

Jarenlang werd het onderzoek naar multiple sclerose gedaan met een bepaald type muis. Totdat onderzoekers erachter kwamen dat ze zo al tientallen jaren op een dwaalspoor zaten: er waren zulke grote verschillen tussen mens en muis dat onderzoeksresultaten bij de muis niet toepasbaar waren op de MS-patiënt.

Inmiddels wordt zijn gelijk echter steeds breder erkend. Roep: “MS werd altijd gezien als een auto-immuunziekte, maar dat kwam vooral doordat het verkeerde muismodel werd gebruikt. Het mechanisme dat deze muizen ziek maakt, zit totaal anders in elkaar dan bij MS-patiënten. Het onderzoek zat daardoor tientallen jaren op een dwaalspoor, want vrijwel iedereen werkte met dit type muizen. Voor een onderzoeker is het natuurlijk niet leuk om dat te moeten erkennen. Maar denk eens aan al die patiënten die hun hoop op het onderzoek hebben gevestigd!”

Muis met diabetes

In twee recente publicaties, in Diabetologia van oktober en in Nature Reviews van december 2004, richten Bart Roep en verschillende co-auteurs hun kritiek op een andere muis, eentje met diabetes. “Ik heb voor het Nature-artikel samengewerkt met twee godfathers van het muizenonderzoek, dus reken maar dat onze kritiek serieus wordt genomen.” Deze zogenaamde nod-muis wordt wereldwijd veel gebruikt in onderzoek naar diabetes 1, de vorm van suikerziekte waarbij de patiënt geen insuline maakt. In patiënten komt dat zo: de cellen die dat hadden moeten doen, in de eilandjes van Langerhans in de alvleesklier, zijn door het immuunsysteem uitgeschakeld. Bij deze muis is zo’n reactie ook op te wekken.

Wat deugt er niet aan de muis? De kern van de kritiek van Roep is zijn stelling dat zo’n muizenstam hooguit overeenkomt met een enkele patiënt met de ziekte. Roep: “Alle nod-muizen zijn genetisch identiek. Patiënten zijn allemaal verschillend. Als deze muis al hetzelfde ziektebeeld zou hebben als een diabetespatiënt – wat niet zo is; dit type muis is bijvoorbeeld aangeboren doof, en zo zijn er nog veel meer verschillen – dan leggen al die muizen samen nog steeds niet méér gewicht in de schaal dan een enkele patiënt. Een aanpak die bij de één werkt, kan bij de ander falen.”

De non-obese diabetic (nod) muis is een muisje dat diabetes heeft maar niet te dik is. Onderzoeker Bart Roep betwijfelt echter of onderzoek naar dit knaagdier wel toepasbaar is op patienten met dezelfde aandoening. Het muisje is namelijk op andere vlakken niet altijd vergelijkbaar: zo wordt hij bijvoorbeeld doof geboren.

Wat bij de nod-muis werkt, faalt tot nu toe zelfs altíjd in de mens, zegt de diabetesonderzoeker. “Er zijn inmiddels al meer dan tweehonderd manieren beschreven om diabetes in deze muis te voorkomen of te genezen. Veel daarvan zijn ook getest bij mensen. En hoeveel werken er? Niet één!”

Omgekeerde wereld

Roep wijst erop dat het aantal publicaties over de nod-muis inmiddels de literatuur over type 1 diabetes bij mensen ruimschoots overtreft. "Men staart zich blind op deze muis. Dat gaat zelfs zo ver, dat tijdschriften artikelen over muizenonderzoek veel gemakkelijker accepteren dan echt klinisch werk. Onlangs kreeg ik een artikel over een bijzondere diabetespatiënt aanvankelijk teruggestuurd met het commentaar dat ik hetzelfde mechanisme eerst maar eens in een muis moest aantonen.

Dat is de omgekeerde wereld, maar helaas niet ongewoon. De nod-muis is de norm geworden, in plaats van de mens." Het ging overigens om een patiënt die door een erfelijke afwijking geen b-cellen had, maar toch diabetes ontwikkelde, terwijl onderzoekers ervan uitgaan dat deze cellen een rol spelen bij het ontstaan van de ziekte op grond van de bewijzen in muizen.

De nod-muis, de afkorting staat voor non-obese diabetic, wordt al twintig jaar gebruikt in het diabetesonderzoek. In die tijd is er veel waardevols ontdekt, betoogt Roep, maar nu is het tijd om verder te kijken. “Dat is het eigenlijk al lang, er is al veel geld en tijd verspild aan nutteloos of vrijwel nutteloos onderzoek. Begrijp me goed, ik ben niet tegen het gebruik van muizen als proefdier. Sommige dingen kun je nu eenmaal niet bij mensen onderzoeken. Ik vind juist dat er veel meer verschillende muismodellen voor diabetes moeten worden ontwikkeld. Met name omdat je therapieën voor mensen altijd eerst op dieren moet testen. Als je geen goed model hebt, is dat een groot struikelblok.”

Om proefdieren op een zinvolle manier te kunnen gebruiken als model voor menselijke patiënten zou je meer verschillende muizen moeten gebruiken. Nu zijn de muizen in een type onderzoek genetisch identiek. Maar dat zijn mensen natuurlijk niet.

Soms te eenzijdig

Volgens Roep is het gebruik van het proefdiermodel dus een eigen leven gaan leiden. Wat vindt zijn collega prof. dr. Kees Melief van al deze kritiek? Hij werkt, in tegenstelling tot Roep, zelf immers vooral met muizen, al is de nod-muis daar niet bij. Melief: “Bart heeft gelijk als hij zegt dat er soms te eenzijdig naar muismodellen wordt gekeken en het is goed dat hij erop wijst dat deze muis in een aantal opzichten geen goed model is. Mensen hebben altijd de neiging complexe ziektebeelden te vereenvoudigen tot hapklare brokken. Maar de goede onderzoekers zijn zich wel bewust van de beperkingen. Je moet te allen tijde kijken welke elementen van het model relevant zijn en welke niet.”

Over de vraag of de nod-muis erg overgewaardeerd is, wil Melief niet te veel zeggen, omdat hij zich er niet in verdiept heeft. “Het zou best kunnen dat die muis op een manier diabetes krijgt, die bij mensen niet voorkomt. Maar dat maakt het niet meteen tot een waardeloos model.” Hij geeft een voorbeeld uit de geschiedenis van het kankeronderzoek: "In 1944 werd een muizenstam gekweekt die leukemie kreeg, de akr-muis. Later, begin jaren zeventig, is gevonden dat dat vooral kwam doordat hij twee kopieën heeft van een in zijn dna ingebouwd retrovirus, plus een aantal kenmerken die zorgen dat dat virus zich heel makkelijk kan vermenigvuldigen, plus een weefseltype – mhc noemen we dat – dat zorgt voor een zwakke afweer tegen dit type virus.

Toen zei men: die muis is irrelevant, want bij de mens is leukemie in overgrote meerderheid geen virusziekte. Toch heeft het onderzoek aan deze muis wel heel belangrijke fundamentele inzichten opgeleverd, bijvoorbeeld dat er een verband is tussen mhc en ziektegevoeligheid, en dat dit soort virussen zich kan nestelen in genen die het ontstaan van kanker onderdrukken. Dus stel nou niet altijd de eis dat een diermodel een natuurgetrouwe afspiegeling van een ziek mens is, want dan is je blik te smal."

Proefmuizen hebben toch wel zo hun nut. Zo heeft onderzoek aan een muisje met leukemie dan wel niet tot een behandeling voor deze aandoening geleid omdat muis en mens niet genoeg op elkaar leken, maar het heeft wel hele belangrijke andere inzichten opgeleverd.

Veilig paard

Het mechanisme dat onderzoekers achter elkaar aanlopen als een bepaald diermodel populair is en dan de klinische relevantie soms overdrijven, herkent Melief wel. Volgens hem ligt het niet alleen aan de onderzoekers zelf: “Die willen op een veilig paard wedden. Je kunt niet in je eentje een nieuwe richting inslaan, dat is te riskant en daar zijn de meeste geldschieters niet van gediend. Alleen grote consortia, zoals wij in het Centre for Medical Systems Biology, kunnen hopen dat te doen.”

Zie ook:

Dit artikel is een publicatie van Cicero (LUMC).
© Cicero (LUMC), alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 24 juli 2007

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.