Je leest:

Een cel uit miljoenen

Een cel uit miljoenen

Auteur: | 15 november 2002

Niemand geloofde dat het kon, maar de Canadese onderzoeker prof. dr. John Dick probeerde het toch. Hij gaf een menselijk beenmergtransplantaat aan muizen. Het leverde een goed proefdiermodel op, waar veel stamcelonderzoekers dankbaar gebruik van maken. Dick kreeg er op 24 oktober de Boerhaave medaille voor.

De traditie wil dat tijdens een Boerhaave Symposium, dat eens per twee jaar wordt gehouden, de Boerhaavemedaille wordt uitgereikt. Op 24 oktober stond het Herman Boerhaave Symposium voor de vijfde keer op de agenda, ditmaal gewijd aan bloedvormende stamcellen. En het is waarschijnlijk niet moeilijk geweest om de laureaat te kiezen. De medaille ging naar prof. dr. John Dick, omdat hij een model ontwikkelde dat onmisbaar is voor het onderzoek aan die cellen. Dick is hoogleraar Moleculaire en Medische Genetica aan de Universiteit van Toronto (Canada) en verbonden aan het University Health Network in Toronto, waarin drie ziekenhuizen participeren.

Wanproducten

Veel bloedziekten ontstaan door een erfelijk defect in een bloedvormende stamcel. Gezonde stamcellen produceren constant nieuwe bloedcellen: bloedplaatjes, rode bloedcellen en de vele soorten witte bloedcellen. Een voortdurende aanmaak is nodig, want bloedcellen leven maar kort. Maar soms ontstaan wanproducten. Dat is de oorzaak van bijvoorbeeld leukemie (overproductie van witte bloedcellen), thalassemie (rode bloedcellen hebben een abnormaal pigment), sikkelcelanemie (misvormde rode bloedcellen) en afweerstoornissen.

Vandaar de medische aandacht voor deze stamcellen. De bloedvormende stamcellen bevinden zich in het beenmerg, en een vaak toegepaste behandeling van ernstige bloedziekten is een beenmergtransplantatie. Dan worden de eigen stamcellen van de patiënt vernietigd en krijgt hij een injectie met beenmergcellen van een donor. Onder die cellen zijn ook stamcellen, die zich in het beenmerg van de ontvanger vestigen en daar gezonde bloedcellen gaan produceren.

Mix van cellen

De wetenschap is nog lang niet uitgekeken op stamcellen, bleek op het symposium. Maar ze laten zich moeilijk bestuderen. Artsen en onderzoekers kunnen stamcellen winnen met een beenmergpunctie. Of ze kunnen ze mobiliseren door bepaalde groeifactoren te geven. De stamcellen komen dan in het bloed terecht en kunnen eenvoudig afgenomen worden. Alleen: beide manieren leveren een mix op van rijpe bloedcellen, onrijpe voorlopercellen en slechts enkele echte stamcellen. En de vraag is dan welke cellen uit het mengsel die zeldzame stamcellen zijn.

Ook Dick liep tegen dat probleem aan. Veel bloedziekten berusten op één foutief gen in stamcellen, en hij wilde zulke cellen repareren door ze te voorzien van een goed exemplaar van dat gen, ofwel door gentherapie. “Dat is een verleidelijk idee,” zegt hij. “Voor een beenmergtransplantatie heb je een geschikte donor nodig. Zijn cellen moeten passen bij de ontvanger om heftige afweerreacties te voorkomen. Zo’n donor is er maar in één van de drie gevallen. Het zou mooier zijn, als je de stamcellen van een patiënt kunt isoleren, er het gewenste gen inbrengen en ze weer teruggeven.”

Proef op de som

De aanpak is duidelijk op papier, maar moeilijk in de praktijk. Het gen wordt ingebouwd in het erfelijk materiaal van retrovirussen, die vervolgens op de stamcel worden losgelaten. De virussen dragen hun erfelijke materiaal, met het goede gen, over aan de gastheren, in dit geval dus de beenmergcellen. “Als je uitgaat van een mix van veel cellen met maar enkele stamcellen ertussen, is deze werkwijze weinig efficiënt. De kans dat een virus die enkele stamcel pakt, is klein. Bovendien laten stamcellen zich moeilijk door een retrovirus infecteren. Wij wilden achterhalen waarom dat zo is en wat we eraan zouden kunnen doen. Om efficiënter te kunnen werken en om de stamcellen te kunnen onderzoeken, wilden we het celmengsel opzuiveren.”

Maar dan moest hij wel de stamcellen als zodanig kunnen herkennen. De enige methode daarvoor is de proef op de som nemen: de kandidaatcellen injecteren en kijken of er cellen bij zijn die zich in het beenmerg nestelen en daar bloedcellen gaan leveren. “Maar dat kun je niet bij mensen gaan doen.”

Nachtelijk gesprek

De oplossing diende zich aan tijdens een nachtelijk gesprek. Daar kwam een muizenstam ter sprake waarvan het afweersysteem voor een groot deel was platgelegd. Dick vroeg zich af of hij die muizen zou kunnen gebruiken om menselijke cellen te onderzoeken op de aanwezigheid van stamcellen. Na injectie met menselijke cellen zouden die cellen in deze afweerarme muizen niet worden afgestoten en misschien zouden stamcellen zich in het beenmerg kunnen vestigen en daar menselijke bloedcellen gaan produceren.

Het was een wild idee. Iedereen raadde het af, maar Dick probeerde het tenslotte toch. In mei 1988 gaf hij twee muizen per injectie menselijke beenmergcellen en keek na een paar weken of er stamcellen waren aangeslagen. “Het was heel spannend,” weet hij nog. “Bij de eerste muis was het niet gelukt, maar bij de tweede was het raak.”

Groeifactoren

Inmiddels heeft hij het idee uitgewerkt tot een geschikt model om stamcellen te testen. Muizen die nagenoeg hun hele afweersysteem missen, NOD/SCID muizen, worden bestraald. (Voor de liefhebber: NOD/SCID staat voor nonobese diabetic/severe combined immunodeficient.) Zo gaat een flink deel van hun eigen stamcellen dood en komt er plaats vrij voor eventuele menselijke stamcellen. De muizen krijgen bovendien een behandeling met menselijke groeifactoren die stamcellen stimuleren. Dan krijgen ze een injectie met menselijke cellen. Zitten daar bloedvormende stamcellen tussen, dan zullen er na een tijdje menselijke bloedcellen in de bloedbaan verschijnen: een duidelijke test. Dit model is de enige methode om te kijken of zich tussen een groep cellen stamcellen bevinden. Of om te bepalen of stamcellen goed aanslaan.

Daarmee werd verder stamcelwerk mogelijk. Dick slaagde er bijvoorbeeld in om een mix van cellen waaronder enkele stamcellen (één stamcel op miljoenen cellen) op te zuiveren (tot één stamcel op ruim zeshonderd cellen). “Verschillende typen cellen hebben verschillende eiwitten op hun oppervlakte,” vertelt hij. “Om te beginnen hebben we cellen van een mengsel gescheiden op grond van de aanwezigheid van een zo’n eiwit, en wel CD34. Eén procent van de cellen heeft dat, en in die fractie zitten alle stamcellen, zo bleek uit de testen met ons model.”

Maar lang niet alle CD34+ cellen zijn stamcellen. Dick: “Je kunt de cellen verder onderverdelen op grond van een ander eiwit, CD38. Tien procent van de CD34+ cellen mist dat en is dus CD34+38-. Tot die groep blijken te stamcellen te horen. Zo zijn we stapsgewijs verder gegaan en na elke stap hadden we een celmengsel dat rijker aan stamcellen was.”

Bloedziekten nabootsen

Het muismodel heeft nog allerlei andere toepassingen gekregen. Zo heeft Dick bekeken of beenmergcellen nog goede stamcellen bevatten als ze enige tijd in het lab zijn gekweekt. Dat bleek niet zo te zijn: met het kweken volgens de gebruikelijke methode gaan de stamcellen verloren of verliezen ze hun eigenschappen. Dick kan nu ook genen inbrengen in een verrijkt mengsel van beenmergcellen en vervolgens in de muizen zien of ze ook in stamcellen terechtgekomen zijn.

Bovendien zijn in NOD/SCID muizen bloedziekten na te bootsen en geneesmiddelen voor die ziekten te testen. Dick wil ook de biologie van leukemie ontrafelen. Als een muis stamcellen van een leukemiepatiënt krijgt, ontwikkelt zich leukemie en Dick wil nu muizen met normale stamcellen vergelijken met muizen met leukemiestamcellen. De mogelijkheid om genen in stamcellen in te bouwen kan daarbij helpen om de rol op te helderen van verschillende genen die bij het ontstaan van leukemie betrokken zijn.

Dit artikel is een publicatie van Cicero (LUMC).
© Cicero (LUMC), alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 15 november 2002

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.