Kanker van de dikke darm komt veel voor. Jaarlijks wordt deze diagnose bij zo’n 10.000 patiënten in Nederland gesteld. Van alle patiënten die aan darmkanker geopereerd worden, overlijdt ongeveer de helft binnen enkele jaren doordat de ziekte terugkomt.

“We hebben er in de afgelopen jaren veel aan gedaan om de chirurgische behandeling te optimaliseren. Met name bij kanker van de endeldarm is enorm veel vooruitgang geboekt. We hebben enkele jaren geleden een groot onderzoek opgezet naar de behandeling van endeldarmkanker, waarin 85 Nederlandse ziekenhuizen en 11 Zweedse centra participeren. Alle chirurgen in die centra hebben speciale scholing gekregen in de operatietechniek. Inmiddels blijkt dat de kwaliteitsverschillen tussen chirurgen, die er vroeger duidelijk waren, vrijwel verdwenen zijn. Iedereen doet het nu even goed”, aldus Van de Velde.

Er wordt wereldwijd gezocht naar nieuwe combinaties van klassieke behandelingsvormen (chirurgie, bestraling en chemotherapie). Het samenwerkingsverband van Nederlandse ziekenhuizen is op dit gebied zeer actief. Hoewel deze benaderingen wel enige verbetering laten zien, blijft darmkanker een ziekte met een hoog sterftecijfer.

De twee grootste subsidies

Toen kwam vorig jaar het 50-jarig jubileum van de Nederlandse Kankerbestrijding/Koningin Wilhelmina Fonds. Het fonds stelde geld beschikbaar voor enkele grote programma’s. Het LUMC slaagde erin de twee grootste subsidies binnen te halen: 3 miljoen gulden voor het darmkankerproject en nog eens 3 miljoen gulden voor een onderzoek naar leukemie van prof. dr. F. Falkenburg (Hematologie).

De twee projecten hebben diverse raakvlakken. Zo wordt in beide programma’s gebruik gemaakt van de modernste technieken om zeer kleine hoeveelheden tumorcellen op te sporen. Een opvallend kenmerk van de beide programma’s is bovendien de enorme breedte ervan. Een opsomming van alle afdelingen en onderzoekers die eraan meedoen zou alleen al een kolom van dit blad in beslag nemen. Dit artikel geeft dan ook niet meer dan een globale beschrijving van het programma. De onderzoekers zijn van plan om in mei 2000 te beginnen met de werving van jonge onderzoekers. In september gaat het programma in volle omvang van start.

De titel van het programma (‘Op weg naar moleculaire diagnose, behandeling en preventie van darmkanker’) geeft de ambities van de onderzoekers goed weer. De nieuwste technieken uit de moleculaire biologie en de immunologie worden ingezet om de ziekte de baas te worden. Naast Van de Velde tekenen nog twee vooraanstaande LUMC’ers voor de verantwoordelijkheid: prof. dr. C.J. Cornelisse (moleculaire pathologie) en prof. dr. C. Melief (immunohematologie en bloedtransfusie).

Patiënten met een hoog risico opsporen

Het programma gaat het probleem van de (terugkerende) darmkanker op verschillende manieren te lijf. Om te beginnen wil men de diagnostiek verbeteren door gebruik te maken van moleculaire technieken. Zo hoopt men patiënten op te sporen bij wie microscopische hoeveelheden actieve tumorcellen in het lichaam achterblijven na chirurgische verwijdering van de tumor.

De tweede onderzoekslijn is gericht op het verkrijgen van inzicht in de veranderingen die in de kern van de kankercel zijn opgetreden. De uitkomsten van dit onderzoek kunnen worden gebruikt om gevoelige graadmeters te ontwikkelen die patiënten met een hoog risico kunnen onderscheiden van patiënten bij wie de ziekte hoogst waarschijnlijk niet terugkomt.

In een derde lijn wordt gezocht naar de manieren waarop de kanker ontsnapt aan het afweersysteem. Dit onderzoek kan nieuwe inzichten opleveren in de behandeling van kanker met elementen uit het afweersysteem, de zogeheten immunotherapie. De praktische toepassing van immunotherapie bij patiënten met een hoog risico vormt de vierde onderzoekslijn.

Naast deze vier onderzoekslijnen zijn er nog diverse studies op het gebied van darmkanker die de hoofdlijnen van het programma kunnen versterken. Zo vindt er ook buiten het programma Leids onderzoek plaats naar de beginstadia van uitzaaiing. Verder wordt de techniek van de ‘leverpomp’ vereenvoudigd, zodat deze ook in andere ziekenhuizen toepasbaar wordt (zie intermezzo). Bij patiënten die in het kader van een grote klinische studie worden behandeld met chemotherapie of bestraling, wordt door een psycholoog gekeken naar de voorkeur van de patiënt voor een bepaald type behandeling. Er is nog maar weinig bekend over de manier waarop patiënten een voorkeur ontwikkelen voor een behandeling. Deze kennis kan worden toegepast in gesprekken met patiënten, waarbij immers steeds vaker sprake is van een gemeenschappelijk genomen besluit van arts en behandelde.

Micro-uitzaaiingen bepalen overleving

Als de chirurg een tumor in zijn geheel heeft verwijderd en de ziekte keert toch terug, dan waren er blijkbaar nog kankercellen in het lichaam aanwezig. Er wordt altijd goed gezocht naar uitzaaiingen in lymfeklieren of elders in het lichaam. Maar ook als deze niet gevonden worden, kan de kanker toch terugkeren. Vandaar dat de onderzoekers nu verfijndere technieken gaan inzetten om minimale hoeveelheden achtergebleven kankercellen op te sporen.

Kankercellen verspreiden zich op twee manieren door het lichaam: via de weefselvloeistof (lymfe) en via het bloed. De lymfe in de weefsels wordt gefilterd in de lymfeklieren. Via een netwerk van kleine lymfevaatjes, met diverse lymfeklieren als ‘tussenstations’, belandt de lymfe uiteindelijk weer in het bloed. Als tumorcellen ‘meeliften’ op de lymfevloeistof, komen ze in eerste instantie in de lymfeklieren terecht. Bij operatieve verwijdering van darmkanker worden altijd ook enkele lymfeklieren in de omgeving verwijderd. Als de patholoog daar tumorcellen vindt, is de ziekte in een verder gevorderd stadium.

In het LUMC wordt sinds enige tijd een nieuwe techniek toegepast bij het onderzoek van de lymfeklieren. Men spuit een kleurstof in de tumor. De lymfeklieren die binnen enkele minuten worden aangekleurd, zijn ook de eerste ‘tussenstations’ voor de tumorcellen. Het is zeer aannemelijk dat hier de eerste tumorcellen blijven hangen die vanuit de tumor op weg zijn naar de rest van het lichaam. Deze klieren worden door de patholoog extra goed doorzocht op de aanwezigheid van minimale hoeveelheden kankercellen. Uit eerder onderzoek is al bekend dat deze ‘micro-uitzaaiingen’ bepalend zijn voor de overlevingskans. Patiënten bij wie de lymfeklieren vrij waren van kankercellen, bleken een zeer goede kans op genezing te hebben: meer dan 90% was na vijf jaar nog in leven. Werden er wél kankercellen gevonden, dan daalde de overlevingskans tot onder de 50%.

Moleculaire diagnostische technieken

De andere weg waarlangs kankercellen uitzaaien is het bloed. Met zeer gevoelige technieken kunnen kankercellen gevonden worden in bloed en beenmerg. Patiënten bij wie kankercellen in het bloed worden gevonden, hebben in beginsel ook een slechtere overlevingskans. Wat precies de betekenis is van kankercellen in het bloed voor de genezingskansen van de patiënt, zal uit het Leidse onderzoek moeten blijken.

Bij het opsporen van minimale hoeveelheden tumorcellen in bloed en lymfeklieren wordt gebruikgemaakt van ‘moleculaire’ technologie. Alle kennis over de genetische afwijkingen in een kankercel wordt ingezet om de kwaadaardige cellen te onderscheiden van gezonde lichaamscellen. Genen die vooral actief zijn in kankercellen en niet in gezonde cellen, kunnen worden ‘uitvergroot’ door middel van PCR (Polymerase Chain Reaction, een soort kopieerapparaat voor stukken genetisch materiaal). Cornelisse en zijn collega’s beschikken over uitgebreide mogelijkheden voor deze en andere moleculaire diagnostische technieken.

Het moleculaire portret van een kankercel

Mede dankzij het onderzoek naar erfelijke vormen van darmkanker is veel bekend over de veranderingen die plaatsvinden als een gezonde cel uit de darmwand zich ontwikkelt tot een kankercel. In het LUMC is op dit terrein veel werk verricht door dr. R. Fodde (Anthropogenetica) samen met de in Leiden gevestigde Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren. Deze kennis wordt nu ingezet om kankercellen te typeren. De onderzoekers kunnen daarbij gebruik maken van weefsel dat verwijderd is tijdens de grote studies op het gebied van darmkanker die door de afdeling Heelkunde zijn gecoördineerd.

Naarmate een cel verder afglijdt in de richting van kwaadaardig gedrag, treden ingrijpende veranderingen op in het DNA. De celkern wordt ‘rommelig’, gedeelten van chromosomen verdwijnen en bepaalde gedeelten van het DNA worden instabiel. Het lijkt erop dat deze grove veranderingen gepaard gaan met ‘kwaadaardiger’ gedrag van de kankercellen.

Het is de bedoeling de celkernen in het weefsel van patiënten met darmkanker te analyseren. Zo hoopt men kenmerken te vinden die voorspellend zijn voor het verdere verloop van de ziekte. Als het waar is dat grovere afwijkingen in de celkern gepaard gaan met een kwaadaardiger gedrag van de tumorcellen, zou men zo een groep patiënten kunnen aanwijzen met een gevaarlijker variant van darmkanker. Deze patiënten hebben wellicht een andere behandeling nodig dan patiënten met een relatief ‘rustig’ soort kankercellen.

Kat- en muisspel met de afweer

De veranderingen in het DNA van kankercellen veroorzaken een ‘evolutie in het klein’. Net als bij de evolutie die de verscheidenheid der soorten heeft veroorzaakt, ontstaan er nieuwe kenmerken die blootstaan aan een strenge selectie. De selectie van afwijkende cellen is een taak van het afweersysteem. Als een kankercel zich duidelijk onderscheidt van gezonde cellen, zal hij worden aangepakt.

Sommige kankercellen hebben echter door de DNA-veranderingen nieuwe eigenschappen gekregen, zodat ze kunnen ontsnappen aan de afweer. Zo blijkt dat kankercellen diverse herkenningsmoleculen voor het afweersysteem niet meer op hun oppervlak hebben. Ook kunnen kankercellen chemische stoffen afscheiden die afweercellen verlammen en zelfs uitschakelen. Er is dus sprake van een subtiel kat- en muisspel, waaruit kankercellen helaas vaak als de winnaars naar voren komen.

Bij baarmoederhalskanker is al veel onderzoek verricht naar de ontsnappingsroutes waarmee kankercellen de afweer kunnen omzeilen. Over darmkanker is op dit gebied minder bekend. De uitkomsten van deze onderzoekslijn worden eveneens gekoppeld aan de gegevens over eventuele terugkeer van de ziekte bij de desbetreffende patiënten.

De onderzoekers beschikken straks dus over drie nieuwe kenmerken van patiënten met darmkanker: de aanwezigheid van kankercellen na de eerste behandeling, het moleculaire portret van de kankercellen, en hun immunologische kenmerken. Aan de hand van deze karakteristieken kunnen patiënten worden ingedeeld in groepen met verschillende kansen op terugkeer van de ziekte. De nieuwe kenmerken vormen daarmee een aanvulling op bekende karakteristieken van een tumor, zoals de grootte, de ingroei in het darmweefsel en de aanwezigheid van herkenbare uitzaaiingen in lymfeklieren en andere organen. Uiteindelijk hoopt men voor elke patiënt zo een behandeling op maat te vinden, teneinde de ziekte definitief onder controle te krijgen.

Therapie van de toekomst?

Een van de mogelijkheden voor aanvullende behandeling die in het programma een bijzondere plaats krijgt, is immunotherapie. Afweercellen zijn in principe de ideale verdediging tegen kankercellen: ze kunnen subtiele kenmerken van cellen herkennen en beschikken over een arsenaal van middelen om kankercellen uit te schakelen. Er zijn zelfs wetenschappers die menen dat bij iedereen regelmatig kankercellen ontstaan, die grotendeels door het afweersysteem worden uitgeschakeld voordat ze kunnen uitgroeien. Een enkele cel ontsnapt aan deze ‘immuno-surveillance’ en groeit uit tot een kwaadaardig gezwel. Het behandelen van kanker zou er dus op neerkomen dat men het afweersysteem activeert tegen de tumorcellen.

In het verleden is met veel enthousiasme begonnen aan diverse immunotherapeutische benaderingen. Hoewel hier en daar zeker successen zijn geboekt, is men in het algemeen teruggekomen van het aanvankelijke optimisme. De wisselwerking tussen kankercellen en afweercellen bleek veel ingewikkelder te zijn dan men vermoedde. Inmiddels is de immunologie verder voortgeschreden, zodat de tijd rijp is voor nieuwe pogingen.

Het LUMC loopt voorop in deze ontwikkelingen, mede dankzij het onderzoek bij Immunohematologie. Zo loopt er al enkele jaren een onderzoek naar een vaccin tegen baarmoederhalskanker, en is men onlangs begonnen met een vorm van gentherapie waarbij het kanariepokkenvirus wordt gebruikt om darmkankercellen zodanig te modificeren dat ze het afweersysteem activeren. In het kader van de programmasubsidie zal het onderzoek in eerste instantie gericht zijn op de verdere ontwikkeling van immunotherapie. Melief en zijn collega’s gaan onder meer op zoek naar geschikte doelwit-eiwitten (‘antigenen’) voor immunotherapie bij darmkanker.

Behandeling en preventie

Het totale programma loopt acht jaar, dus tot en met 2008. In de eerste vier jaar ligt de nadruk op het vinden van kenmerken die patiënten met een hoog risico onderscheiden van patiënten met een lager risico. Vervolgens wordt een beslissingsschema ontwikkeld voor de behandeling, de follow-up en eventuele erfelijkheidsadvisering van verschillende groepen patiënten.

In de tweede fase van het onderzoek wordt de waarde van de patiëntkenmerken getoetst in enkele grote studies. Tegelijkertijd gaan de onderzoekers nieuwe behandelingsvormen in de praktijk brengen. Drie immunologische studies staan in principe op stapel: een vervolgstudie op het huidige kanariepokken-onderzoek, een verkennende studie met nieuwe doelwitten voor immunotherapie en de ontwikkeling van een vaccin voor patiënten met een verhoogd risico op (terugkerende) darmkanker.

Immunotherapie heeft de beste kansen bij kleine aantallen cellen. De afweercellen kunnen er dan gemakkelijker bij en de tumor heeft minder mogelijkheden om de afweer om de tuin te leiden. Patiënten die geopereerd zijn en bij wie in lymfeklieren of bloed zeer kleine aantallen kankercellen zijn gevonden, zouden bijvoorbeeld met een vaccin genezen kunnen worden. Een vaccin biedt bovendien perspectief bij patiënten met een erfelijke aanleg voor darmkanker. Effectieve vaccinatie zou er bij hen voor kunnen zorgen dat elke kwaadaardige cel die ontstaat, bijtijds vernietigd wordt. Voor deze groep patiënten, die al sinds jaar en dag veel aandacht krijgen van artsen en onderzoekers in het LUMC, biedt dit programma dus enig uitzicht op een behandeling die hen verlost van voortdurende onzekerheid.

Optimistisch

Van de Velde is optimistisch, maar houdt uiteraard rekening met de onverwachte mee- en tegenvallers die wetenschappelijk onderzoek kenmerken. “Dat is juist het mooie van dit programma: we kunnen acht jaar vooruit. We hebben nu een lijn uitgezet die we willen volgen, maar het kan best zo zijn dat we over acht jaar heel andere dingen gedaan en gevonden hebben dan we nu verwachten.”

Leverpomp wordt gebruikersvriendelijker

De eerste uitzaaiingen van darmkanker worden vrijwel altijd in de lever gevonden. Hoewel uitzaaiingen bij kanker meestal een veeg teken zijn, blijkt het bij darmkanker zinvol om die leveruitzaaiingen aan te pakken. Als chirurgische verwijdering mogelijk is, kan de levensverwachting van de patiënt aanzienlijk worden verbeterd. Helaas zijn sommige uitzaaiingen in de lever moeilijk te verwijderen. ‘Gewone’ behandeling met cytostatica (geneesmiddelen tegen kanker) is niet effectief omdat de patiënt zou overlijden aan de dosering die nodig is om de tumorcellen te doden.

Onder leiding van prof. dr. C.J.H. van de Velde ontwikkelde het Leidse Laboratorium voor Heelkunde een oplossing voor dit probleem in de vorm van een pompsysteem waarmee men gericht aan de lever hoge doseringen cytostatica kan toedienen. De lever kan veel hogere doseringen cytostatica verdragen, zodat men de tumorcellen doodt zonder de lever ernstig aan te tasten. Dit systeem wordt inmiddels in het LUMC enkele tientallen malen per jaar met succes toegepast.

Voor de behandeling is eerst een operatie nodig, waarin men de bloedvaten naar de lever blootlegt. Het pompsysteem wordt in de operatiekamer aangesloten en toegepast. De behandeling is eenmalig, omdat het een zware belasting is voor de patiënt. In andere centra is het leverpompsysteem nog niet ingevoerd. Men vindt het technisch te lastig. De risico’s zijn bovendien aanzienlijk als degene die het toepast niet veel ervaring heeft.

Het Heelkundelaboratorium is nu in samenwerking met Radiologie bezig met het ontwikkelen van een nieuwe techniek die veel minder ingrijpend is. Daarbij blijft de buik gesloten. Via een ader in de hals en een slagader in de lies wordt een dun slangetje (katheter) opgeschoven tot in de leverslagader en de leverader. Bij de punt van die katheter bevindt zich een ballonnetje dat kan worden opgeblazen, zodat het bloedvat hermetisch wordt afgesloten. Zo kan men net als bij het oorspronkelijke leverpompsysteem de lever veel cytostatica toedienen, zonder dat deze giftige middelen in de rest van de bloedsomloop terechtkomen.

De nieuwe techniek is nu nog in ontwikkeling bij proefdieren, gesteund door een aparte subsidie van de Nederlandse Kankerbestrijding. Van de Velde verwacht echter dat over enkele jaren de eerste patiënten in het LUMC met het nieuwe systeem behandeld kunnen worden. “Deze techniek is veel eenvoudiger en minder belastend voor de patiënt. Hij kan dus ook in andere centra worden toegepast en je kunt de behandeling zo nodig ook herhalen.”

In het geval alles naar verwachting verloopt, is Leiden over enkele jaren een exportartikel rijker.