De dendrimeren bieden op termijn wellicht een alternatief voor antibiotica, waartegen ziekteverwekkers in toenemende mate resistent zijn. Onder leiding van Maarten Merkx (Technische Universiteit Eindhoven) en Jesús M. Sanz (Universidad Miguel Hernandez, Elche) wisten de onderzoekers met de vertakte polymeren een belangrijk mechanisme te beïnvloeden dat van belang is bij de ziekmakende werking van de S. pneumoniae bacterie.

“Om zichzelf te delen en om toxines af te geven, moet de streptococcus een deel van zijn celwand afbreken”, legt Maarten Merkx uit. “Daarvoor scheidt hij specifieke enzymen af, die we hydrolases noemen. Wij hebben nu een manier gevonden om de werking van deze enzymen te frustreren.”

Misleiding

De hydrolases blijken de celwand van de bacterie te herkennen dankzij een speciaal eiwitdomein. Met dit ‘herkenninggedeelte’ bindt een enzym aan choline-groepen, dat zijn quaternaire ammoniumverbindingen die in ruimte mate op de celwand van de bacterie voorhanden zijn. Pas daarna kan het enzym actief worden.

Omdat de interactie tussen het enzym en choline tamelijk zwak is, hecht het pas goed aan de celwand als er ‘contact’ is met meerdere cholinegroepen tegelijk. Deze strategie – het combineren van meerdere zwakke interacties tot een sterke, specifieke binding – komt in de natuur vaak voor, onder andere in de interacties tussen cellen en in het afweersysteem.

De dendrimeeronderzoekers haakten aan bij dit gegeven en ontwierpen een vertakt polymeer met een hele hoge dichtheid aan cholinegroepen. Dit bleek een gouden greep: ze slaagden er in de enzymen zodanig te misleiden dat deze bij voorkeur aan de dendrimeren hechten. Merkx: “Onze choline-dendrimeren vangen de hydolases af en remmen daarmee hun werking. Dat bleek de ontwikkeling van de bacteriën effectief te verstoren.”

Dendrimeren

Dendrimeren zijn fascinerende polymeren met een vertakte, boomachtige structuur (dendron= boom). Bij de Technische Universiteit Eindhoven zijn ze al jaren onderwerp van onderzoek en die expertise is nu ingezet bij de groep voor Chemische Biologie, onderdeel van de faculteit Biomedische Technologie.

Dendrimeren worden in generaties opgebouwd, waarbij elke generatie het aantal eindgroepen verdubbelt. De eerste generatie dendrimeer bevat vier choline-groepen, de tweede acht, enzovoort. Al bij acht choline-eindgroepen blijken de Eindhovense dendrimeren veel sterker aan de hydrolase-enzymen te binden dan choline zelf. Kleine hoeveelheden van dergelijke choline-dendrimeren waren voldoende om de werking van deze enzymen te remmen, en specifiek de deling van de celwand te verhinderen.

Van lab naar praktijk

De nu gepubliceerde resultaten zijn behaald in vitro, dat wil zeggen in een gecontroleerde laboratoriumomgeving. Klinisch gericht praktijkonderzoek moet duidelijk maken of de choline-dendrimeren ook ‘in het echt’ bacteriële infecties kunnen bestrijden. Maar voorlopig is Merkx heel tevreden: “Het belangrijkste van dit onderzoek is dat we laten zien de bacteriële celwand functioneel te kunnen nabootsen met een synthetisch molecuul. En dat dit een veelbelovende manier is om heel specifiek in te grijpen in essentiële bacteriële processen.”