In een eerdere bijdrage werd verteld hoe celtherapie mogelijk toegepast kan worden om de ziekte van Parkinson te behandelen (zie mijn vorige Kennislinkartikel over stamcellen en het herstel van beschadigd zenuwweefsel hieronder). Het idee leek zo eenvoudig: de ziekte van Parkinson, vooral veroorzaakt door het langzaam wegvallen van zenuwcellen uit de zwarte kern van de hersenen ( substantia nigra), verhelpen door nieuwe cellen in te brengen.

Het bewegingsapparaat wordt daarmee weer opnieuw goed aangestuurd omdat de nieuwe cellen voldoende dopamine afgeven in het striatum van de hersenen van de patiënt (zie afbeelding 1). Het medicijn L-dopa dat de dopamineafgifte stimuleert kan in late fases van de ziekte normaliter zijn werk niet meer doen omdat er dan nog nauwelijks zenuwcellen meer over zijn. Maar na transplantatie stimuleert het medicijn de nieuwe zenuwcellen of is L-dopa in het gunstigste geval helemaal overbodig geworden.

Bovenstaande methode werd verscheidene malen succesvol toegepast in een variëteit van dierproeven. Over een reeks van jaren waarbij dit zogenaamde nigra-striatalesysteem experimenteel werd vernietigd, kon de implantatie van embryonale nigra-zenuwcellen de effecten van de beschadiging op het bewegingsgedrag heel behoorlijk verhelpen. Uit al deze proeven kwam naar voren dat alleen transplantatie van zenuwcellen van een embryonaal brein effectief bleek te zijn. Dit komt doordat volwassen zenuwcellen met hun uitgebreide patroon van celuitlopers de beschadiging van het verplaatsen niet overleven. Dit is te vergelijken met het verplanten van een volwassen boom zonder kluit en een éénjarig boompje. Hoe kom je nou aan humane embryonale zenuwcellen? Dit embryonale hersenweefsel is afkomstig uit abortusklinieken.

Vanaf 1990 verschenen er publicaties waarbij men in het striatum van Parkinson-patienten een experimenteel neurotransplantaat van embryonaal nigra-weefsel plaatste. Het resultaat van de transplantatie is zichtbaar te maken met een F-dopa PET-scan (zie afbeelding 2). Deze nieuwe zenuwcellen geven ook dopamine af. Patiënten konden zich doorgaans ook weer beter bewegen. Het herstel van de symptomen was echter erg variabel zonder dat een heldere verklaring gegeven kon worden. Alleen was duidelijk dat weefsel van meer dan één menselijk embryo nodig is. De overleving en uitgroei van de embryonale dopaminezenuwcellen in het volwassen menselijke brein is niet erg hoog, en bij weinig of geen overlevende cellen worden er helemaal geen therapeutische effecten gevonden.

NECTAR update

Het Network of European CNS Transplantation And Restoration(NECTAR) fungeert vanaf 1990 als forum voor Europese wetenschappelijke uitwisseling betreffende neurotransplantatie voor het herstel van de degeneratie bij de ziekte van Parkinson. Op de laatste NECTAR-jaarbijeenkomst is de afgelopen 10 jaar van experimentele neurotransplantatie bij Parkinson-patiënten uiterst kritisch bediscussieerd. Verschillende centra zijn namelijk verschillende richtingen gaan bewandelen om te zien of neurotransplantatie werkelijk een therapie zou kunnen worden. Is zenuwceltherapie uiteindelijk de oplossing of wordt het wat anders? De laatste ontwikkelingen van verschillende centra komen hieronder aan bod.

Verbetering mogelijk?

Zoals reeds vermeld waren de resultaten na neurotransplantatie van embryonale nigracellen wisselend positief en negatief. In Lund (Zweden) wijten ze de wisselende resultaten aan diverse factoren. Ten eerste moet het transplantaat mogelijk niet op een willekeurige plaats binnen het striatum geplaatst worden. Ten tweede zitten er in een embryonaal weefselpreparaat niet alleen ‘jonge’ dopaminecellen, maar ook andere typen zenuwcellen. Ten derde is het leeftijdstadium van embryonale nigracellen op het moment van implantatie niet altijd hetzelfde. Ten vierde verschilt de voorbehandeling van het embryonale weefsel van laboratorium tot laboratorium. Deze factoren kunnen allemaal invloed hebben op het aantal dopaminecellen die definitief overleven en uitgroeien met hun axonen om daarmee opgenomen te worden in de natuurlijke organisatie van de hersenen.

De Zweedse groep gaat voort met kleine groepjes patiënten, die embryonale nigracellen geïmplanteerd krijgen met gelijktijdige behandeling met medicijnen om de overleving en uitgroei van de cellen te bevorderen. De uitkomsten laten nog op zich wachten want effecten worden pas goed zichtbaar na minimaal 6 maanden (de embryonale zenuwcellen moeten volwassen worden om hun functie uit te oefenen).

In Créteil (Frankrijk) wordt het aantal patiënten dat de experimentele operatie ondergaat verder en verder uitgebreid zodat met een groter aantal waarnemingen wellicht sneller duidelijker wordt waarom en onder welke omstandigheden neurotransplantatie werkt. Men heeft inmiddels kunnen vaststellen dat meer overlevende cellen de bewegingsstoornis van de geopereerde patiënt doet verminderen. Er lijkt dus een relatie aanwezig tussen de mate van nieuwe dopamineafgifte in het striatum en de therapeutische werking.

Therapeutische effecten reëel?

Onderzoeksgroepen in Denver en Tampa uit de Verenigde Staten hebben een bijzondere dubbelblind-test gedaan om uit te dokteren of de gevonden resultaten wel echt door de celtransplantatie kwamen. In zogenaamde randomized sham-controlled double-blind studiesis uit te sluiten dat de positieve resultaten komen door een positief oordeel van de patiënt of dokter.

Hoe gaat zo’n dubbelblind-test in zijn werk? Een groep Parkinson patiënten wordt verdeeld in een groep die een echte transplantatie ondergaat en een controlegroep die een schijnoperatie ondergaat. Bij de schijnoperatie prikt men onder verdoving een gaatje in de schedel maar spuit men geen embryonaal zenuwweefsel in de hersenen in. In deze test worden de twee groepen voor de rest hetzelfde behandeld en zowel de dokter als de patiënt weten niet tot welke behandelingsgroep men behoort.

De onderzoeksgroepen uit Denver en Tampa presenteerden onlangs hun resultaat van 1 tot 2 jaar dubbelblinde post-operatieve tests. Definitieve helderheid bracht het niet. De Denver-groep kon na 1 jaar een positief effect rapporteren op de Parkinson-scores (zie kader), in het bijzonder bij de patiënten in de jonge leeftijdsgroep. De Denver-groep echter presenteerde ook een overzicht van alle tot nu toe geopereerde patiënten. Zo bleek uit een 3-jarig onderzoek dat patiënten gemiddeld genomen baat hadden bij de operatie. Het transplantatie-effect overtrof echter nooit de situatie van voor de operatie toen de patiënt nog uitsluitend zijn L-dopa medicatie kreeg. Dat wijst erop dat meer dan alleen dopamineproductie van de nieuwe zenuwcellen nodig is voor een meer volledig herstel.

De Tampa-groep zag na 2 jaar onderzoek geen effect. Het verloop van de testen op bewegingsstoornissen laat echter een duidelijk positief resultaat zien na 1 jaar, dat daarna weer ‘wegsmolt’. Op het tijdstip van 1 jaar werd echter de behandeling tegen weefselafstoting (immunosuppressie) gestaakt omdat dit ook de gevoeligheid voor infecties verhoogd. Het is onduidelijk of dat de oorzaak is van het verdwijnen van het positieve effect. Het transplantaat blijft wel nog steeds zichtbaar op de F-dopa PET hersenscan. Kortom de studies bij patiënten geven nog steeds veel variatie. De huidige aanpak met dopaminezenuwcellen direct gewonnen uit de menselijke embryonaal abortusweefsel wordt dan ook door niemand als een toekomstige therapie gezien. Het kan, maar het moet beter kunnen!

Nieuwe mogelijkheden met neurotransplantatie

Op de NECTAR-bijeenkomst werden dan ook een serie nieuwe wegen als mogelijke therapie gepresenteerd. Bijzonder was de dubbeltransplantatie van de Halifax Transplantation Groupin Canada. Tot nu toe plaatste men de nigracellen uitsluitend in het striatum, het doelgebied voor de dopamineafgifte. Maar deze groep bracht tegelijkertijd ook embryonale nigracellen in op de plaats van de substantia nigra zelf. Dit werd altijd als zinloos gezien, omdat de daar geplaatste cellen niet in staat waren hun uitlopers tot in het striatum te laten uitgroeien. Daar is immers de dopamine nodig.

In dierproeven lieten zij echter zien dat een dubbeltransplantatie sneller en beter tot herstel van Parkinson-achtige symptomen leidt. Op de NECTAR-bijeenkomst werden videobeelden getoond van 2 van de 5 patiënten die als eerste zo’n dubbele implantatie ondergingen. Binnen een jaar waren de symptomen in hoge mate onderdrukt. De studie was nog niet gecompleteerd zodat een definitieve conclusie nog moet volgen.

Neurotrofe factor

De Halifax-groep behandelde de implantaten met GDNF ( glia cell-derived neurotrophic factor), een neurotroof eiwit voor dopaminezenuwcellen. De werking van GDNF lijkt te berusten op enerzijds het tegengaan van het afsterven van de nigracellen (stoppen van de degeneratie) anderzijds het opkrikken van de dopamineproductie van de cellen. In Bristol (Engeland) werd onderzocht of langdurige toediening van dit eiwit in het striatum een therapeutische werking heeft. Hiertoe werd in 5 patiënten een vaste canule door de schedel en naar het striatum aangebracht verbonden met een kleine vloeistofinfusiepomp die onderhuids werd geplaatst in de buikwand. Alle patiënten reageerden met een sterke verbetering van hun bewegingsmogelijkheden op 6 en 12 maanden van een chronische GDNF-infusie. Bijwerkingen waren gering, zodat hiermee een nieuwe behandelingsweg voor de ziekte van Parkinson aangeboord is.

Onduidelijk is of GDNF het afsterven van de nigracellen tegengaat en/of dat het de dopamineproductie opkrikt. Welke van de twee aspecten de grootste rol speelt moet blijken als de infusie gestopt wordt. Als het effect dan snel wegvalt is er sprake van een direct effect door het GDNF, als het lange tijd aanhoudt heeft het nigra-striatale systeem kennelijk een verjongingskuur ondergaan. In het eerste geval is jarenlange infusie van eiwitten in de hersenen geen echte optie. Om dit op te lossen wordt gedacht aan het toepassen van gentherapie voor GDNF, iets dat in dierproeven zijn effect heeft bewezen. Bij gentherapie worden geen cellen en geen medicijnen ingebracht. Maar er wordt een stukje DNA in de hersencellen gebracht zodat deze plaatselijk en daar waar het nodig is het therapeutische eiwit gaan produceren.

Stamcellen, hype en hoop

Tenslotte is er op de NECTAR-bijeenkomst aandacht besteed aan de mogelijkheden om stamcellen (voor meer info zie onderstaande Kennislinkartikelen over stamcellen) om te vormen tot dopaminezenuwcellen voor implantatie bij de ziekte van Parkinson. Het gebruik van stamcellen voor transplantatie is wezenlijk iets anders dan de hierboven besproken implantatie met foetale dopaminecellen van embryonale hersenen. De foetale cellen zijn op het moment van transplantatie al op natuurlijke wijze (in het zich ontwikkelende brein) gedifferentieerd vanuit stamcellen. Ze hebben zich geclusterd tot de groep zenuwcellen van de substantia nigra met dopamine als communicatiesignaal. Stamcellen zelf zijn ongedifferentieerde cellen die de potentie hebben zich tot vele andere celtypen te differentiëren (multipotent).

In principe staan er 2 wegen open voor de toepassing van stamcellen bij transplantatie (zie afbeelding 4). De eerste, directe weg waarbij gekweekte stamcellen worden ingebracht in de hoop dat de cellen zich daarna differentiëren tot zenuwcellen met dopamineproductie. De tweede weg gebruikt dopaminezenuwcellen die reeds gedifferentieerd zijn uit stamcellen. Als extra variabele is er dan ook nog een keus van origine van de stamcel. Of uit het pre-implantatie embryo zoals dat bij een IVF behandeling voor zwangerschap kan overblijven (embryonale stamcellen), of uit latere foetale of zelfs volwassen stadia (somatische stamcellen).

De loftrompet over de mogelijkheden van het gebruik van menselijke stamcellen blijft schallen; ook op de NECTAR-bijeenkomst, maar het kweken van stamcellen en het differentiëren richting dopaminecellen in het laboratorium is niet echt onder de knie. Experimentele implantatie bij Parkinson-patiënten is dan ook nog niet aan de orde. Dat geldt al helemaal voor de somatische stamcellen van de volwassen patiënt zelf, een methode die het gebruik van foetaal weefsel overbodig zou maken en weefselafstotingsreacties zouden elimineren.

Er blijft dus veel bewegen in het onderzoeksveld transplantatieneurochirurgie bij de ziekte van Parkinson. Naast transplantatie van dopaminezenuwcellen ter vervanging van gedegenereerde cellen, komt ook de mogelijkheid boven voor een behandeling met neurotrofe eiwitmoleculen die de degeneratie zou kunnen stoppen. Het is nog onzeker of één van de besproken mogelijkheden een echte therapie wordt, maar uitzicht op nieuwe therapieën blijkt zeker bestaan.