“Dat borstkanker een grote erfelijke component heeft, weten we al lang”, vertelt prof. dr. Peter Devilee (Humane Genetica). “Halverwege de jaren negentig ontdekten we enkele genen die een sterk verhoogd risico geven, met als bekendste BRCA1 en BRCA 2. Met die genen kun je wel een aantal borstkankerfamilies verklaren, maar zo’n driekwart van de families bleef onbegrepen.”

Omdat er daarna geen belangrijke nieuwe genen meer boven water kwamen, zijn wetenschappers een andere weg ingeslagen. De veronderstelling is sindsdien dat er meerdere genetische factoren zijn, die veel voorkomen onder de bevolking en elk een licht verhoogde kans op borstkanker geven. “Volgens het model zouden er in sommige families dan een aantal van die factoren samenkomen, waardoor er in die families veel borstkanker voorkomt”, aldus Devilee.

Nieuwe aanpak

Het zoeken naar zulke veelvoorkomende factoren is echter een stuk moeilijker dan de speurtocht naar grote boosdoeners als BRCA1 en 2. “Als je zoekt naar factoren die niet een-op- een samenhangen met borstkanker en die van verschillende kanten in een familie ‘binnenkomen’, heb je veel meer patiënten nodig. En er bestaan vele miljoenen genvarianten, dus waar moet je beginnen met zoeken? Ook de statistiek is lastig: als je heel veel verschillende kandidaatfactoren onderzoekt, vind je altijd wel wat verbanden die eigenlijk op toeval berusten. Zo is er in de afgelopen jaren regelmatig geclaimd dat er een nieuwe genetische risicofactor was gevonden. Maar als een andere groep het onderzoek dan herhaalde met andere patiënten, vonden ze meestal niets.” Er was dus dringend een nieuwe aanpak nodig.

Patroon in variatie

De onderzoekers uit Cambridge die het hier besproken onderzoek leidden, introduceerden zo’n nieuwe aanpak. Hun recept is weldoordacht en uitgebreid. Eerst maakten ze een voorselectie van 300.000 SNP’s. SNP’s (spreek uit: ‘snips’) zijn veelvoorkomende mutaties in slechts één bouwsteen (basepaar) van het DNA. “Die SNP’s zijn geselecteerd omdat ze ook iets kunnen zeggen over andere SNP’s in hun omgeving”, legt Devilee uit. “De variatie in onze genen is niet zomaar willekeurig: er zit een patroon in, bepaalde genvariaties erven vaak gezamenlijk over.”

Vervolgens vergeleken ze een groep van 400 erfelijk belaste borstkankerpatiënten, bij wie geen van de toen bekende borstkankergenen voorkwamen, met een controlegroep van 400 gezonde proefpersonen. Kwamen bepaalde SNP’s significant meer voor bij de borstkankerpatiënten? “Daarvoor gebruikten ze microarrays. Zoveel SNP’s onderzoeken bij 800 personen is trouwens een erg kostbare aangelegenheid.” De eerste schifting verminderde het aantal interessante SNP’s met een factor dertig.

Wereldwijd consortium

Devilee: “De tienduizend overgebleven kandidaten gingen opnieuw de analyse in, deze keer bij 4000 borstkankerpatiënten en 4000 ‘controles’. Het resultaat was een gerangschikte lijst van SNP’s met bovenaan de meest waarschijnlijke kandidaten.”

In de derde ronde werd de top 30 van de lijst getoetst bij 25.000 borstkankerpatiënten en 25.000 controles. Om zo’n enorme groep bij elkaar te sprokkelen, werkte men wereldwijd samen in een zogenoemd borstkankerconsortium. Devilee leverde genetisch materiaal van 1350 borstkankerpatiënten, afkomstig uit het LUMC en de Daniël den Hoed Kliniek (Erasmus MC). “Een bescheiden aandeel,” vindt Devilee, “maar ook dat kostte al heel veel werk.” Gelukkig was het allemaal niet voor niets. Het consortium vond uiteindelijk vijf SNP’s die met zekerheid verband houden met borstkanker. Elk van die SNP’s wijst op een 1,2 tot 1,3 keer verhoogd risico.

“Het verrassende is dat die vijf SNP’s zich in DNA-gebieden bevinden die helemaal niet voor de hand lagen”, vertelt Devilee. “Vier van de vijf SNP’s liggen in een gen, maar niet in het gedeelte dat codeert voor eiwit. De vijfde SNP ligt zelfs helemaal niet in een gen! Dat wat vroeger werd afgedaan als junk-DNA, betekenisloze opvulling van het genoom, heeft hoogstwaarschijnlijk toch een functie. Dat blijkt ook al doordat het zo sterk behouden is tijdens de evolutie. Wat die functie is, weten we nog niet. Misschien reguleert het het eiwitproductieproces, maar het kan ook iets anders zijn.”

Nieuw onderzoeksgebied geopend

Volgens Devilee zijn de onderzoeksresultaten niet voor niets geplaatst door het vooraanstaande tijdschrift Nature. “Er is nu een heel nieuw en omvangrijk onderzoeksgebied geopend. Wij genetici hoeven voorlopig niet bang te zijn dat we zonder werk komen te zitten”, lacht hij. “Een van de volgende stappen is het uitzoeken welke genen nu echt verantwoordelijk zijn voor de gevonden verbanden. De SNP’s zijn namelijk alleen een soort markers: ze geven aan dat er op het DNA in de buurt iets zit dat met borstkanker te maken heeft. En dat ‘in de buurt’ is nog relatief: DNA zit opgerold in de celkern, waardoor zelfs verderop gelegen genen van invloed kunnen zijn.”

Maar er is nog meer te doen. Er bestaan namelijk nog veel meer kleine genetische risicofactoren. “Die gaan we zoeken door naar de volgende honderd SNP’s van de lijst van 10.000 te kijken. De kans dat we iets vinden is groot, want de vijf SNP’s die we nu gevonden hebben waren zeker niet per se de bovenste van de top 30. En ten slotte kunnen we de hele procedure nog eens gaan herhalen met een andere voorselectie van SNP’s. Dan zullen we nog meer nieuwe risicofactoren vinden.”

Praktische betekenis

Naast dit fundamentele genetische onderzoek zijn er ook andere vragen te beantwoorden. “We willen bijvoorbeeld weten of je inderdaad extra veel kans op borstkanker loopt als je meerdere kleine risicofactoren tegelijk bezit. Daar zijn opnieuw heel grote patiëntengroepen voor nodig”, legt Devilee uit. “En we gaan onderzoeken of er een verband is tussen de genetische risicofactoren en de specifieke tumorbiologie. Is er iets bijzonders te zien bij borstkankerpatiënten met specifieke genetische risicofactoren? Zijn er verschillen qua overleving, ziektebeloop, tumorbiologie?”

De praktische betekenis van de vijf nieuw ontdekte risicofactoren is op dit moment nog zeer gering, erkent de hoogleraar. “Gemiddeld krijgt 10 procent van alle vrouwen voor hun tachtigste borstkanker. Bij vrouwen met een van de vijf gevonden risicofactoren is dat 13 procent. Bij zo’n verschil heeft screenen geen zin.” Het belang van het onderzoek zit volgens de geneticus vooral in het ophelderen van de biologische mechanismen waardoor borstkanker ontstaat. Wat doet zo’n gen waardoor er iets mis gaat? “Natuurlijk hopen we die kennis uiteindelijk wel te gaan toepassen, bijvoorbeeld door medicijnen te ontwikkelen die ingrijpen op de ontstaansgeschiedenis van borstkanker. Maar zover is het nog lang niet.”

Niet direct publiceren

Devilee is erg te spreken over de manier van werken van het borstkankerconsortium. “In plaats van meteen te publiceren over een mogelijk kandidaatgen, hebben we afgesproken elke kandidaat eerst alleen binnen het consortium bekend te maken”, verklaart hij. “Andere groepen gaan vervolgens kijken of ze de resultaten binnen hun eigen patiëntengroep kunnen bevestigen. Pas als dat lukt, gaan we erover publiceren. Overigens heeft onderzoek van het consortium ook al heel wat dubieuze claims over nieuwe genetische factoren naar het rijk der fabelen verwezen.”

De publicatie in Nature biedt allerlei andere onderzoekers een voorbeeld. “Nu blijkt dat deze aanpak werkt, kun je het protocol simpelweg aanpassen en herhalen”, legt Devilee uit. “Hoewel de uitvoering niet bepaald simpel is. Maar dankzij de technologische verbeteringen is het tegenwoordig wel mogelijk en financieel haalbaar om genoomwijd te zoeken. In Duitsland is inmiddels een groep volgens soortgelijk recept aan de slag, en wij gaan zelf waarschijnlijk meewerken aan een Amerikaans onderzoek. Maar de navolgers zullen _Nature_niet meer halen”

Andere aandoeningen

Het genoomwijd zoeken naar kleine, veelvoorkomende risicofactoren beperkt zich overigens niet tot borstkanker. Devilee: “In Nature Geneticsis onlangs gepubliceerd over SNP’s die gerelateerd zijn aan prostaatkanker. Eén van de SNP’s die men vond, lag trouwens in hetzelfde gebied als onze SNP die buiten een gen ligt. Dat is een interessante ontdekking.” Ook voor andere veelvoorkomende aandoeningen, zoals diabetes, hart- en vaatziekten, en artrose zoeken Nederlandse onderzoekers momenteel op deze wijze gezocht naar kleine, veel voorkomende risicofactoren. Eén ding is duidelijk: de komende jaren belandt er geen geneticus in de WW.