Sinds vorige week woont de oudste mens ter wereld in Nederland. Hendrikje van Andel Schipper uit Hoogeveen is 113 jaar oud en hoopt op 29 juni 114 te worden. Het zou interessant zijn om haar mitochondriën te bestuderen. Want veroudering is – volgens de gangbare theorie – het gevolg van agressieve zuurstofradicalen die daar DNA-schade in de hand werken. Toch zijn de bewijzen voor deze theorie indirect. ‘Zelf waren we in het begin ook heel skeptisch over de theorie vanwege de kwaliteit van het bewijs. Veel studies tonen een verband aan tussen een ophoping van mutaties in het mitochondriaal DNA en ouderdomsverschijnselen. Maar dat zegt nog niks over oorzaak en gevolg. Is de ouderdom het gevolg van de mutaties, of andersom?’

Aan het woord is dr. Hans Spelbrink, hij promoveerde aan de Universiteit van Amsterdam en werkt nu als senior research fellow en één van de drie groepsleiders van het FinMIT Centre of Excellence aan de Universiteit van Tampere, Finland. Samen met collega’s uit Zweden beschrijft hij in Nature van vorige week de eerste degelijke test van de mitochondriale theorie van veroudering (Trifunovic, A. et al., 27 mei). En de theorie heeft de test met vlag en wimpel doorstaan.

Bochel

Centraal in het onderzoek staat een genetisch veranderde muis. Het dier kampt met een defect mitochondriaal DNA-polymerase. Normaal gesproken controleert het polymerase tijdens de DNA-verdubbeling of de juiste nucleotiden zijn ingebouwd in de nieuwe streng. Als dat niet het geval is, knipt het exonuclease-deel van het enzym de verkeerde base weg, zodat die vervangen kan worden. In de mutante muis is het exonuclease- deel onwerkzaam, het dier blijft na elke mitochondriale deling zitten met kopieerfouten. Zo hopen de fouten zich op.

En dat is te zien. De mutante muis sterft al na één jaar, terwijl wild-type muizen twee tot drie jaar oud kunnen worden. Veel vroeger dan normaal lijdt de muis onder andere aan gewichtsverlies, een door osteoporose verzoorzaakte bochel, haarverlies en neurodegeneratie. Een fraai bewijs voor de rol van mitochondriale DNA-schade bij veroudering. ‘Het is een heel compleet beeld inderdaad’, beaamt Spelbrink.

Het steunt ook de koppeling tussen radicalen en veroudering. Mitochondriën zijn de energiefabrieken in cellen. Ze laten zuurstof reageren met voedingsstoffen om er ATP van te maken, de universele energiedrager. Bij dit proces ontstaan zuurstofradicalen, verbindingen met een zuurstofatoom en een vrij elektron. Een cel heeft radicalen nodig voor sommige afbraak- en signaleringsroutes, maar een overmaat van de agressieve moleculen leidt onder andere tot DNA-schade. In het mitochondrion zijn radicalen dan ook een van de belangrijkste oorzaken van DNA-mutaties. ‘Wat nog niet in dit stuk staat, maar wat nu onderzocht wordt, is of de niveaus van radicalen bij de vroeg-oude muis inderdaad hoog zijn. We verwachten natuurlijk van wel.’

Cirkel

Hoe elegant het experiment ook is, er staan nog vragen open. Zo gaat de verouderingstheorie uit van een vicieuze cirkel. Mutaties in het DNA leiden tot een slechter functionerende ademhalingsketen. Daardoor ontstaan meer vrije radicalen, die op hun beurt weer leiden tot nieuwe mutaties. Spelbrink: ‘Deze cirkel staat heel centraal in de theorie. Wij zien bij de muizen echter geen toename van het aantal mutaties tussen een leeftijd van twee en zes maanden. De vicieuze cirkel is dan kennelijk niet werkzaam.’

Opvallend genoeg hebben de mutante dieren op jonge leeftijd, als ze nog gezond zijn, al veel mutaties. Het lijkt er op dat de mutaties op zich niet direct voor de verouderingsverschijnselen zorgen. Wellicht zetten de al vroeg opgehoopte mutaties een onomkeerbare reeks van gebeurtenissen in gang, een soort ‘programma’, die leiden tot snelle veroudering. ‘We willen verder gaan onderzoeken wanneer die mutaties dan ontstaan. Waarschijnlijk is dat al tijdens de embryonale ontwikkeling. Dan vinden er heel veel celdelingen plaats, en dus ook veel replicaties van mitochondriaal DNA.’ Een andere kanttekening bij het model is dat het aantal opgehoopte mutaties in de vroeg-oude muis erg hoog is. ‘Het aantal mutaties in gewoon oude muizen is niets vergeleken bij de berg die de mutante muis heeft. De mutante muis als model is wat overdreven, zou je kunnen zeggen ja. Maar het verschaft wel inzicht in het verouderingsproces.’

Het mitochondriale polymerase is nu een van de zes eiwitten waarvan bewezen is dat een defect leidt tot vroegtijdige veroudering. Andere voorbeelden zijn het telomerase dat de uiteinden van chromosomen aanstuurt en het p53 eiwit, dat betrokken is bij deling en geprogrammeerde celdood. De overeenkomst tussen de zes eiwitten is dat ze de stabiliteit van het genoom beïnvloeden. Maar het verband tussen het mitochondriële polymerase en veroudering is het sterkst. Zo’n direct en overtuigend verband bestond nog niet.

Omgekeerd zijn levensverlengende mutaties natuurlijk ook interessant. In een commentaar op de vroegtijdig oude muis, stelt Nature dat de volgende stap het inbouwen van een extra accuraat polymerase moet zijn ( Mice and mitochondria, 27 mei). Leeft zo’n muis langer? Spelbrink: ‘Volgens de theorie zou je dat inderdaad verwachten. De praktische uitvoering kan echter wel eens moeilijk blijken, een superaccuraat polymerase is misschien heel langzaam. Dat leidt wellicht tot een lager aantal mitochondriën per cel.’

Het is in elk geval mogelijk om gistcellen, fruitvliegen, rondwormen en muizen langer te laten leven. De succesvolste aanpak is caloric restriction: minder eten. Intuïtief sluit dat aan bij de mitochondriale theorie van veroudering. Minder verbranding, minder radicalen, minder mutaties. Of dit bij mensen ook werkt, zal nog wel even onbekend blijven. Want, zoals Nature (13 mei) droogjes vaststelt, ‘understandably there are few people willing to participate in the lifelong experiment that would be necessary to prove it’.

Winnen

Maar genetisch onderzoek sluit aan bij het idee. Mutaties die lagere organismen langer laten leven hebben te maken met de regulering van het metabolisme, zoals de insuline/insuline groeifactorroute, en de reactie op oxidatieve stress. Een cel kan de balans tussen metabolisme en de bescherming tegen radicalen aanpassen. En daar valt kennelijk nog wat te winnen.

Betekent dit nu dat anti-oxidanten in groente en fruit inderdaad helpen tegen veroudering? Spelbrink is voorzichtig. ‘Ik denk zelf dat het een beetje een hype is, de aandacht voor anti oxidanten, hoewel niet bewezen is dat het niet helpt. Sommige muizenstudies suggereren dat anti-oxidanten verouderingsverschijnselen tegen kunnen gaan. Maar om dit op een verantwoorde manier bij mensen te testen, is een zeer langdurige studie vereist met medewerking van zeer gedisciplineerde testpersonen die iedere dag braaf hun pilletjes slikken, gezond eten, nooit roken etcetera. Het laatste woord is er nog niet over gezegd.’