Je leest:

De maag als moestuin

De maag als moestuin

Auteur: | 1 april 2005

De bacterie Helicobacter pylori leeft uitsluitend in menselijke magen. Deze zurige relatie tussen menselijke gastheer en bacteriële bewoner kent nog veel geheimen. Karin Huijsdens wist de genetische achtergrond van zijn ziekmakende eigenschappen gedeeltelijk te ontrafelen. Ze toonde bovendien voor het eerst aan, dat de bacterie over pompen beschikt waarmee antibiotica naar buiten wordt gewerkt.

Maagzweren hadden lange tijd een sterke voorkeur voor mensen met stress. Wie zich snel druk maakte om van alles en nog wat, legde een rode loper uit voor de maagzweer. Die ‘stress-hypothese’ werd vanaf 1982 ingeruild voor een variant met betere papieren. In dat jaar stuitten de Australische artsen Barry J. Marshall en J. Robbin Warren op de bacterie . Hun ontdekking was te danken aan een lang paasweekeinde, waardoor kweekplaten langer dan gebruikelijk hadden gestaan. Op die manier kon pylori, die moeilijk te kweken is, zich goed manifesteren.

‘Vrij snel na de ontdekking zijn we ook in het AMC met de bacterie aan de slag gegaan’, zegt biochemicus Arie van der Ende. Bij de afdeling Maag-, darm-, en leverziekten werd onderzocht hoe de ziekteverwekker het best bestreden kon worden met het oog op de behandeling van maagzweren. Op de afdeling Medische microbiologie zijn wij vooral gaan kijken naar virulentie- en resistentiefactoren. Kortom: wat zijn de ziekmakende factoren van de bacterie en met welke middelen probeert hij te ontkomen aan de bestrijding met antibiotica?’

Binnenkort promoveert Karin Huijsdens – Van der Ende is haar co-promotor, Christine Vandenbroucke-Grauls haar promotor – op onderzoek dat enkele van deze deelvragen beantwoordt. Huijsdens: ‘Eerst maakten we een realistisch onderzoeksmodel. Aangezien maag en pylori twee handen op één buik zijn – de bacterie is nooit ergens anders aangetroffen – moet je pylori dus samen kweken met epitheelcellen, die de binnenwand van de maag vormen. Pas dan activeert de bacterie, als reactie op zijn omgeving, de specifieke set genen die je wil onderzoeken.’

De pathogenese van een pylori infectie. Klik op de afbeelding voor een grotere versie. Bron: The Nobel Committee for Physiology or Medicine.

Moestuin

Wat gebeurt er als je Helicobacter pylori bij epitheelcellen brengt? Dan activeert de bacterie onmiddellijk het VacA-gen, wat weer leidt tot een sterke productie van vacuoliserend cytotoxine. Deze gifstof is in staat om epitheelcellen op te blazen. Huijsdens: ‘Kennelijk geeft de aanwezigheid van de epitheelcellen de aanzet tot de VacA productie, want zonder die cellen wordt het VacA niet geactiveerd. Hoe dit signaal precies wordt overgebracht, weten we nog niet.’

Dat de maagzweerbacterie juist het toxineproducerende VacA activeert, is niet zo verwonderlijk. Van der Ende: Pylori pompt dat gif in epitheelcellen, waardoor ze gaan lekken en openbarsten. De vrijkomende aminozuren worden door de bacterie gebruikt als voedsel. VacA is het tuingereedschap waarmee . _pylori_de epitheelcellen cultiveert tot een moestuin voor eigen gebruik. In een maagbiopt zie je de bacterie dan ook vaak samenscholen bij tight junctions. Dit zijn verbindingspunten in de epitheellaag en ze zijn uitsluitend doorgankelijk voor kleine moleculen, zoals aminozuren. De tight junctions functioneren dus min of meer als voedseldistributiecentra.’

Veroorzaakt pylori met zijn giftige voedselvoorziening ernstige beschadigingen aan de maagwand, dan kan een maagzweer ontstaan. In een later stadium is het mogelijk dat er ook tumorvorming optreedt. Huijsdens: ‘Waarschijnlijk speelt de virulentie van pylori eveneens een rol in dat proces, maar dat moet nog verder worden opgehelderd. In elk geval is duidelijk dat mutaties in het VacA-gen gepaard gaan met een verschil in de mate waarin het gen ziekte veroorzaakt.’

Huijsdens wist ook de functie van een ander gen op te helderen. Het lag tussen twee genen in die allebei betrokken zijn bij beweeglijkheid; een levensvoorwaarde voor de bacterie. Door een pylori mutant zonder dat exemplaar te maken, werd duidelijk dat ook het niet gekarakteriseerde gen bij beweeglijkheid betrokken was. Huijsdens: ‘De aandrijfkracht van de bacterie zit in de flagellen, de zwiepstaartjes die als confettislingers aan het langwerpige lichaam hangen. Maar bij de mutant was het belangrijkste eiwit van de zwiepstaartjes verdwenen, waardoor de aandrijving stilviel. Waarmee we aantoonden dat het gen inderdaad noodzakelijk is voor de beweeglijkheid van de bacterie.’

Tight junctions zijn structuren waarmee cellen zich aan elkaar hechten, zodat er geen grote moleculen zomaar tussen de cellen in een cellaag door kan glippen.

‘Uitbraakt’

De bacterie is niet alleen lastig voor de maag, hij levert ook nogal wat onderzoeksproblemen op. ‘Kijk je bij verschillende patiënten naar pylori’, zegt Van der Ende, ‘dan is er niet één hetzelfde. Elke maag vormt een eigen, unieke biotoop met een typerende zuurgraad, voedselverwerking, enzovoort. In feite zijn alle magen afzonderlijke werelden waar na elke kolonisatie met pylori steeds opnieuw een ’ survival of the fittest’ plaatsvindt. Dat leidt tot een enorme variabiliteit in stammen. Daar komt de variatie van aan- en uitgeschakelde genen nog bij. Ook in ons onderzoek liepen we hier tegenaan; dat je na enkele generaties ineens met een heel andere genetische variant van de bacterie blijkt te werken dan waarmee je begon!’

Ondanks die problemen bracht Huijsdens nog een ander opmerkelijk kenmerk van de bacterie aan het licht. Bij de bestrijding van pylori treedt regelmatig antibioticaresistentie op. Naar het onderliggende mechanisme daarvan is veel onderzoek gedaan. Maar iedereen kwam steeds tot de slotsom dat de resistentie het gevolg is van puntmutaties in het genetisch materiaal. Door die toevallige mutaties ontstaat er op een gegeven moment een pylori-variant die minder gevoelig of ongevoelig is voor het antibioticum. Daardoor kan die variant zich veel gemakkelijker voortplanten. En dat selectievoordeel leidt al gauw tot een maag vol resistente _pylori_’s.

Huijsdens: ‘Wij hebben nu voor het eerst aangetoond dat de Helicobacter pylori, net als bijvoorbeeld E. coli, antibiotica actief naar buiten kan werken. Ook metronidazol, een antibioticum dat vaak bij maagzweerpatiënten wordt gebruikt, wordt via pompjes in de celmembraan ’uitgebraakt’. In het verleden is daar veel onderzoek naar gedaan, maar werd het verschijnsel nooit waargenomen. Waarschijnlijk komt dat door onze afwijkende aanpak. Als je wilt zien wat een pomp doet, moet je zo veel mogelijk pompen platleggen. Waarom? Omdat het werk van een uitgeschakelde pomp vrijwel meteen door andere wordt overgenomen. Vorige onderzoekers hebben steeds het binnenste gedeelte van de pompen platgelegd, terwijl wij het buitenste stuk afsloten dat uit de celmembraan steekt. Een gouden greep, zo blijkt uit de onderzoeksresultaten.’

Dit artikel is een publicatie van AMC Magazine.
© AMC Magazine, alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 01 april 2005
NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.