Je leest:

De levensloop van T-cellen

De levensloop van T-cellen

Auteur: | 12 maart 2004

Wiskundige modellen verschaffen inzicht in de ontwikkeling van aids door het hiv-virus.Theoretisch bioloog Rob de Boer ziet zijn aanpak beloond.

‘In de biologie wordt het meer gewaardeerd wanneer je een nieuw celtype of een nieuw eiwit ontdekt dan wanneer je de levensduur van een T-cel berekent.’ Theoretisch bioloog en VICI-winnaar dr. Rob de Boer legt uit waarom het tijd is voor een kentering in het immunologisch onderzoek. Dat rust op de stilzwijgende aanname dat als we alle ingrediënten en wisselwerkingen van het immuunsysteem maar kennen, het begrip vanzelf wel volgt. Helaas is dat fundament onvoldoende. ‘Een goed voorbeeld is de besmetting met hiv’, vertelt De Boer. ‘Op elk moment is bij een hiv-positief iemand maar een heel klein percentage van de T-cellen besmet met het virus. Toch zijn na tien jaar de meeste T-cellen verdwenen. Hoe deze depletie in zijn werk gaat, is nog onduidelijk. Daar kunnen we niet achter komen als we niet weten wat de normale kinetiek, het gedrag in de tijd, van de T-cellen is.’

Ter illustratie. Als T-cellen heel lang leven, heeft het jaarlijks sterven van een klein percentage van de populatie op den duur grote gevolgen. Een afgestorven T-cel wordt te langzaam vervangen. Omgekeerd, als de T-cellen heel vaak delen, zich snel vermenigvuldigen, maakt het weinig uit als er een paar afsterven. T-cellen zijn uitgerust met een receptor die lichaamsvreemde antigenen herkent en daartegen een afweerreactie in gang zet. ‘Op het moment hebben we geen idee of naïeve – nog niet bij een immuunreactie betrokken – T-cellen vijftig dagen of vijftig jaar leven.’ De Boer heeft twee experimentele projecten op stapel staan die dat moeten veranderen. Dankzij de VICI-beurs kan een postdoc in het Parijse Pasteur Instituut aan de slag met T-cellen in muizen.

Experimenten

Het is de bedoeling alle naïeve T-cellen uit een muis weg te halen en vervolgens het tijdsverloop van de wederopbouw in kaart te brengen. Zo hoopt De Boer antwoord te geven op de vraag waar nieuwe T-cellen vandaan komen. In een T-celloze muis ontstaan nieuwe immuuncellen, dat is bekend. De vraag is: hoe snel gaat dat en hoe hangt dat af van de grootte van de T-cel populatie? ‘Er bestaan dogma’s. Men zegt dat de naïeve T-cellen in de thymus gemaakt worden. Maar wij zien ook delende naieve T-cellen in het bloed.’

De tweede praktische component van zijn VICI-onderzoek speelt zich af in het Amsterdamse Centraal Laboratorium voor Bloedonderzoek, Sanquin Research. Een aio gaat daar binnenkort de turnover van T-cellen in gezonde personen vergelijken met die van hiv-patiënten. De nog onbegrepen kinetiek van T-cellen speelt een cruciale rol in de hiv-infectie. Apen die besmet zijn met hun natuurlijke variant van hiv (SIV) worden daar niet ziek van. Bij de besmette dieren zijn de T-cellen minder actief, ze delen minder vaak, dan in besmette mensen. Voor De Boer aanwijzing dat hiv bij mensen de kinetiek van het immuunsysteem in zijn eigen voordeel ombuigt. ‘Het is daarom hoog tijd dat we deze kinetiek zorgvuldig in kaart brengen.’ Voor De Boer is de VICI-beurs een ongekende uitbreiding van zijn mogelijkheden. Als theoretisch bioloog heeft hij straks mensen onder zijn hoede die werken in het laboratorium. Hij kan dan zijn nieuwe modellen door zijn eigen medewerkers in de praktijk laten toetsen. Tot voor kort viel het als theoretisch bioloog niet mee om onderzoeksgroepen te verleiden hun rekenmodellen experimenteel te toetsen. ‘Je kunt een mooi model met een mooie hypothese hebben, maar in laboratoria hebben mensen natuurlijk hun eigen hypothesen.’

Modellen

De waardering voor immunologische modellen kwam in 1995, stelt De Boer. Twee Nature-publicaties uit dat jaar bewezen dat de generatietijd van door hiv geïnfecteerde T-cellen twee dagen bedraagt. Eén levensjaar van een besmette patiënt omvat dus ruim honderdvijftig generaties van het hiv-virus. ‘Opeens was het duidelijk waarom het virus zo snel evolueert. Vanaf dat moment bestond ook het besef dat een model nuttige inzichten kan verschaffen.’

Zelfherkenning

De grootste prestatie van het immuunsysteem is niet dat het vreemde binnendringers opruimt, maar dat het ons eigen lichaam ongemoeid laat. Immuuncellen maken onderscheid tussen zelf en niet-zelf. Voor de zogenaamde cytotoxische T-cellen, die geïnfecteerde cellen opruimen, vindt deze herkenning vindt plaats op MHC-moleculen die korte peptiden van negen aminozuren (9-meren) aan zich binden. Slechts op basis van die negen aminozuren kan de cytotoxische T-cel beslissen of het peptide zelf of niet-zelf is.

Het is mogelijk om alle menselijke unieke 9-meren te tellen, want het complete menselijke genoom is bekend. Dan blijkt dat voor de cytotoxische T-cellen de mens niets meer is dan een verzameling van tien miljoen unieke 9-meren, zo rekenden De Boer en collega’s uit. Een virus bestaat echter maar uit enkele duizenden unieke 9-meren. Het is dus voor T-cellen tussen tien miljoen zelf-peptides flink zoeken naar lichaamsvreemde peptides. Gelukkig is de overlap tussen menselijke en virale 9-meren heel klein. Van een willekeurig viraal peptide is de kans dat deze ook in de mens voorkomt maar 1 op 1000. Door te voorspellen welke peptides uit virussen gepresenteerd zullen worden, willen De Boer en collega’s de vroege kinetiek van een immuunreactie op een virus karakteriseren.

Ondertussen zit het aidsvirus niet stil. Er zijn aanwijzingen dat hiv zich in de loop van enkele tientallen jaren al heeft aangepast aan de menselijke gastheer. Hivpatiënten met MHC-moleculen die veel voorkomen hebben meer virus in hun bloed dan patiënten met zeldzame MHC’s. Met behulp van ‘immunoinformatische’ modellen voor de presentatie van peptides onderzoekt De Boer de co-evolutie tussen hiv en de pas recent verworven menselijke gastheer. De perfecte camouflagetruc voor een ziekteverwekker zou ‘zelf-mimicry’ zijn. Een virus of bacterie die zijn eiwitten zo weet aan te passen dat het 9-meren oplevert die grotendeels hetzelfde zijn als menselijke 9-meren is ‘onzichtbaar’ voor het immuunsysteem. Hoewel zeer goed denkbaar, heeft De Boer dit verschijnsel niet kunnen aantonen. Hij vergeleek de proteomen, alle eiwitten, van vijftien ziekteverwekkende bacteriën met die van de zandraket en van de mens. De overlap tussen bacteriële en menselijke (gastheer-) proteomen was niet groter dan dat tussen de zandraket en de bacteriën. Als de bacteriën zelfmimicry zouden vertonen, dan zou de overlap tussen mens en bacterie groter moeten zijn.

Dit artikel is een publicatie van Bionieuws.
© Bionieuws, alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 12 maart 2004
NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.