Je leest:

De labmuis van de toekomst heeft vinnen

De labmuis van de toekomst heeft vinnen

Auteur: | 7 mei 2004

De zebravis is alles wat onderzoekers wensen: klein, makkelijk, goedkoop en niet te aaibaar. ‘Ik ben verliefd geraakt op een ideaal model.’

De locatie oogt bescheiden: een zijkamertje van een schemerig opslaghok, in een van de gangen van het Leidse Clusiuslab. We zouden vissen gaan bekijken, maar er is niet veel meer te zien dan een halfvol aquarium en een bruisende fles met levend voer: pekelkreeftjes. En er staat een donkerblauw kabinet, dat oogt als een saaie archiefkast; manshoog en anderhalve meter breed.

Pas als hoogleraar moleculaire celbiologie Herman Spaink met een druk op de knop het elektrische rolluik in werking stelt en felle lampen het kleine kamertje verlichten, daagt de toekomst. Plank voor plank komen rijen kleine aquaria tevoorschijn met rusteloos zwemmende zebravisjes. Volwassen exemplaren, jonkies, albino’s, sluierstaarten. Het is als een sciencefiction zoo: honderden vissen in een computergecontroleerde kast met automatische watercirculatie en thermostaat. Alleen het voeren is nog handwerk.

Straks als het onderzoek goed op stoom is, komen in de ruimte ernaast nog vijf of zes identieke kasten te staan, met duizenden vissen. Een belangrijke impuls komt in de vorm van een recent toegekende Europese subsidie van ruim twaalf miljoen euro waarin de Leidenaren met zeventien andere instituten meedelen. ‘Daar ben ik heel tevreden over; we krijgen nu kritische massa als zebravisgroep’, zegt Spaink.

Zweepstaarten

In een lab verderop legt hij een petrischaal onder de microscoop. De transparante embryo’s – lucifertjes van twee millimeter met grote ogen – liggen roerloos in een laagje water; alleen een pulserend hartje verraadt dat het diertje leeft. De compactheid van de embryo’s betekent dat ze ook makkelijk in een 96-wells plaat passen. Ideaal voor geautomatiseerd screeningsonderzoek naar werkzaamheid of toxicologie van nieuwe medicijnen. Pharmareus Novartis investeert vier miljard euro in zebravisonderzoek, aldus Spaink.

Hij raakt niet uitgepraat over de zebravis en mogelijkheden van het dier voor de embryologie, het kankeronderzoek, het testen van medicijnen, toxicologiestudies en zelfs immunologie en infectieziekten. Hij is ‘verliefd geraakt op een ideaal model’, zegt hij enthousiast. En dat terwijl hij nog niet zo heel lang geleden met planten werkte. ‘Eigenlijk werk ik nu aan hetzelfde proces, alleen in een ander organisme. We zijn met onze neus in de boter gevallen.’

Het zal ruim tweeëneenhalf jaar geleden zijn geweest dat Spaink definitief besloot ‘de planten eruit te gooien’. In vlinderbloemigen onderzocht hij jarenlang de symbiose tussen plantenwortels en _Rhizobium_bacterien. Deze bacteriën scheiden suikerachtige signaalstofjes – chitineoligo’s – uit die de plant aanzetten tot wortelknolvorming. In die knolletjes fixeren de bacteriën stikstof uit de lucht; bacteriële mestproductie voor de plant, in ruil voor onderdak en voedsel. ‘Dat onderzoekstraject was vervuld. Het werd tijd voor iets nieuws’, zegt Spaink. Zijn groep steekt veel tijd in het onderzoek aan vistuberculose in zebravissen, als model voor TBC bij mensen, en de aangeboren afweer van gewervelden.

Tijdens het onderzoek aan wortelknolletjes werd duidelijk dat ook de zebravis chitineoligo’s maakt tijdens de embryogenese. Zonder chitineoligo’s wordt er zelfs geen staart gevormd. Later bleek dat de receptor die deze signaalstoffen waarneemt onmisbaar is voor de aangeboren afweer van planten en dieren. In mensen en zebravissen herkennen deze zogenaamde Toll-like receptoren bacteriële suikermoleculen: de eerste stap in de afweer tegen micro-organismen. De Toll4 receptor herkent bijvoorbeeld lipopolysacharide, de stof die kan zorgen voor septic shock. Toll2 herkent suikers van grampositieve bacteriën, Toll5 herkent bacteriële zweepstaarten. Spaink wil nu bewijzen dat de Toll-receptoren net als bij de fruitvlieg ook een rol spelen in een embryogenese van de zebravis. De planten waren traag in de voortplanting, en moeilijk te modificeren.

Nee dan de zebravis. Die heeft een generatietijd van drie maanden. Het dier produceert met grote regelmaat honderden transparante embryo’s, die binnen vierentwintig uur vanaf bevruchting alle embryologische stadia doorlopen. ‘In de muis is dat allemaal niet goed te volgen, want de embryo’s zitten dan in de baarmoeder.’ De voortplanting kan tot op het uur worden getimed doordat de vissen pas beginnen met paren bij het eerste (dag)licht. Door de dieren in het donker te houden en vervolgens het rolluik van de kast per plank te openen zijn een paar uur later verse embryo’s beschikbaar.

De huisvesting van de vissen is ook vele malen compacter en goedkoper dan een muizenfaciliteit. Naast biologisch gemak heeft de vis ook een moreel voordeel. Een bakje vissen is minder aaibaar dan een groepje muizen en de embryo’s worden de eerste vierentwintig uur door de Dierexperimentencommissie niet als proefdier meegeteld. Bovendien is er een methode waarmee de rol van genen kan worden onderzocht, zonder de vissen genetisch te modificeren. En daardoor is er geen vergunning nodig van de Cogem en de commissie biotechnologie bij dieren. De zebravis maakt stapels papierwerk en maandenlange vergunningenprocedures overbodig.

Inspuiten

Onderzoek naar genfunctie met morpholino’s in bevruchte zebraviseieren is ‘de grootste rage in het zebravisonderzoek’, zegt Spaink. Morpholino’s zijn kleine stukjes enkelstrengs antisense DNA waarmee genexpressie kan worden stilgelegd. ‘Als je stoffen in de dooier injecteert, komen ze via transportdraden in het embryo. In dat vroege stadium zijn de cellen nog met elkaar verbonden. Als je dus iets inspuit zoals DNA, eiwit of morpholino’s, dan komt het uiteindelijk in alle cellen terecht. Morpholino’s plakken aan het RNA, en omdat ze een afwijkende chemische structuur hebben, kan het niet worden afgebroken, en wordt de genexpressie langdurig stilgelegd. Op dit moment doen we dat het meest: morpholino’s bestellen tegen het gen dat je wilt onderzoeken, en injecteren in een bevrucht zebravis-ei. In principe zou je zou alle dertigduizend genen van de zebravis kunnen onderzoeken.’

De resultaten van onderzoek met morpholino’s kunnen in een driedimensionale atlas van de zebravis worden verwerkt. Spaink werkt samen met bioinformaticus Fons Verbeek van het informatica-instituut LIACS, die een driedimensionale atlas van de zebravis samenstelt. ‘Het einddoel is het creëren van een digitale zebravis, waarin je alle data van de zebravis stopt, en waar je door op te klikken informatie kan oproepen.’ Spaink laat op zijn computerscherm een 3D embryo ronddraaien; alle organen hebben een andere kleur. ‘Je kan het hart eruit halen, en verder bekijken. Dit model is een mal waar je van alles aan kan hangen, bijvoorbeeld ook DNA-chipgegevens die wij produceren. Het model is als een klikbare kaart, de portal voor alle zebravisgegevens.’

Dit artikel is een publicatie van Bionieuws.
© Bionieuws, alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 07 mei 2004

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.