Heijmans verdedigde op 2 november zijn proefschrift ‘Common gene variants and mortality in the population at large’. Een dag tevoren was ter ere van zijn promotie een kort symposium gehouden waar behalve Heijmans zelf ook de Leidse evolutiebioloog Bas Zwaan en de Amerikaanse geneticus George Martin een voordracht hielden. Het onderzoek, een gezamenlijke onderneming van universiteit en TNO Preventie en Gezondheid, werd gefinancierd door de Nederlandse Hartstichting.
Het ging de onderzoekers niet om genvarianten die bepaalde zeldzame ziekten veroorzaken. Heijmans: “We waren juist op zoek naar varianten met een minder ernstig effect, die het risico vergroten op veel voorkomende aandoeningen, zoals hart- en vaatziekten, dementie en kanker. Het gaat om varianten die bij grote delen van de bevolking voorkomen.”
Verhoogd risico
De onderzoekers richtten zich op enkele van dergelijke genvarianten en keken in hoeverre die voorkwamen bij een groep van 666 Leidenaars van boven de 85 jaar en een groep van 250 jongere mensen (18 tot 40 jaar) van wie de ouders uit dezelfde omgeving kwamen. De redenering is als volgt. Als de genvariant in de oudere groep minder voorkomt dan in de jongere groep, is het aannemelijk dat het een variant betreft die een verhoogd risico van de meest voorkomende doodsoorzaken geeft. Dat wil zeggen: hart- en vaatziekten en kanker. Vervolgens werd de oudere groep tien jaar lang gevolgd. De onderzoekers vergeleken sterfte en doodsoorzaken van de dragers en de niet-dragers van de genvariant. Daarmee kon de voorspellende waarde van de variant worden vastgesteld.
Van de acht onderzochte genvarianten bleken er zes geen meetbare invloed te hebben op de sterfte. Twee varianten waren opvallend minder aanwezig in de oudere groep. Een van de twee is de bij onderzoekers bekende APOE-variant, die het transport van vetten beïnvloedt. Een kwart van de bevolking is drager van deze variant en heeft daardoor een hogere cholesterolspiegel. Bij deze mensen komen meer hart- en vaatziekten voor. Dragers van de APOE-variant worden bovendien door nog onbekende oorzaak vaker dement. Dementie is op zichzelf weer een risicofactor voor sterfte: demente ouderen overlijden vaker aan infectie- en hart- en vaatziekten dan niet demente ouderen.
Omzetting van foliumzuur
“Van APOE was al bekend dat het een dergelijke invloed heeft. Het meest vernieuwende deel van onze studie is het onderzoek naar de invloed van een variant van het MTHFR gen, dat betrokken is bij de omzetting van foliumzuur”, vertelt Heijmans. “En het mooiste is dat we de uitkomsten van dat onderzoek konden bevestigen in de Zutphen Ouderen Studie.” In deze studie, in samenwerking met het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieuhygiëne, werden 860 Zutphense mannen tussen de 65 en 85 jaar gedurende tien jaar gevolgd. Heijmans: “Ook hier vonden we dat de MTHFR-variant een hoger risico op kanker geeft. Bij deze jongere groep bleek bovendien het risico van hart- en vaatziekten verhoogd.” Van de mannen in het Leidse onderzoek bleken degenen die de variant van beide ouders hadden geërfd, ook eerder te overlijden dan de anderen. Op hoge leeftijd bleek dat vooral aan een verhoogde kans op kanker te liggen. Bij vrouwen werd dit niet geconstateerd.
Heijmans: “Mensen denken vaak: er is een genetische factor in het spel, dus er is niets aan te doen. Voor zo’n genvariant klopt dat natuurlijk. Maar de risico’s die genvarianten geven, zijn wel degelijk te beïnvloeden”, verzekert hij. Het feit dat vrouwen met de MTHFR-variant geen hoger risico op kanker liepen, wijst erop dat er externe factoren in het spel zijn, in dit geval factoren die de omzetting van foliumzuur beïnvloeden. Heijmans: “Vrouwen drinken minder alcohol en dat is zo’n factor. Verder krijgen ze misschien meer foliumzuur binnen omdat ze doorgaans gezonder en gevarieerder eten.”
In de cornflakes
Foliumzuur slikken zou wel eens een manier kunnen zijn om het risico van kanker en hart- en vaatziekten onder dragers van de variant te verlagen. “Moeilijk of duur is het niet”, zegt Heijmans. “In de Verenigde Staten wordt het in de cornflakes gedaan.” Op die manier zou je de levensduur van flinke delen van de bevolking kunnen verlengen. Kunnen we als het zo doorgaat nog wel ergens aan doodgaan? Heijmans: “Ik zou mijn TNO-collega, Kees Kluft, kunnen citeren met de woorden ‘ons streven is gezond het graf in.’ Dus: gezond oud worden en dan sterven zonder lang ziekbed.”
Na de voortplanting
De APOE- en de MTHFR-variant hebben vooral invloed op de sterfte op hogere leeftijd en komen mede om die reden bij grote delen van de bevolking voor. Een mutatie die een ziekte veroorzaakt waaraan patiënten in hun adolescentie overlijden, zal altijd zeldzaam blijven. Iemand die zo’n ziekte heeft, krijgt niet de kans zich voort te planten. De effecten van APOE en MTHFR daarentegen treden op bij mensen die de vruchtbare leeftijd ruimschoots achter zich hebben gelaten.