Je leest:

De fundamenten van darmkanker te lijf

De fundamenten van darmkanker te lijf

Auteur:

Prof. dr. Riccardo Fodde kan het mooi zeggen, begrijpelijk en met een licht Italiaans accent. Zijn oratie was een heldere uiteenzetting over de fundamenten van darmkanker. Vooral door het bestuderen van erfelijke vormen van de ziekte is er de laatste jaren veel vooruitgang geboekt. Hij is dan ook optimistisch over de toekomst van de behandeling van deze nummer twee in de kanker-top-tien.

‘Kankergeneticus’ noemt prof. dr. Riccardo Fodde zichzelf liever niet, zei hij aan het begin van zijn oratie op 24 januari: “Toen ik naar Nederland kwam (in 1985) en de Nederlandse taal leerde kennen viel het mij op dat het woord kanker additionele negatieve betekenissen heeft. Ondergang, kwaad, plaag, pest. Maar bovendien: een kankeraar is iemand die steeds moppert, en kankeren wordt gedefinieerd als ‘zich woekerend verspreiden’ of ‘mopperen’, aldus Van Dale. En het wordt erger: een ‘kankerlijer’ is een rotzak in het hedendaagse Nederlands.” De hoogleraar in de genetica van kanker kon zich dan ook uitstekend vinden in een actie van de supportersvereniging Feyenoord om het oneigenlijke gebruik van het woord ‘kanker’ terug te dringen.

Een op de twintig

Na deze introductie ging Fodde in op de oorspronkelijke betekenis van kanker: een ziekte waarbij de normale groei en deling van sommige lichaamscellen verkeerd loopt. Hij benadrukte dat het ontstaan en ontwikkelen van een kwaadaardig gezwel een meerstapsproces is, waarbij verschillende genen gemuteerd moeten raken en dat jaren kan duren. Bij darmkanker is dat proces goed in kaart gebracht, omdat het mogelijk is darmuitstulpingen in verschillende stadia van ontwikkeling weg te halen en te bestuderen. De ziekte is bovendien niet zeldzaam: in de Westerse wereld krijgt een op de twintig mensen het, vertelde de hoogleraar. “Het komt voor in alle lagen van onze maatschappij. Beroemde patiënten zijn onder andere Audrey Hepburn, Charles Schultz, Ronald Reagan, en zelfs de paus bleef niet gespaard!”

Vroege detectie

Bij de meerderheid van de gevallen van dikkedarm- of endeldarmkanker, ruim 90 procent, zijn de eerste genetische afwijkingen spontaan in de darm ontstaan. Er zijn echter ook mensen die een afwijking van hun ouders geërfd hebben die een hoog risico op de ziekte geeft. Met behulp van DNA-diagnostiek is sinds een jaar of zeven van de hele familie vast te stellen wie deze mutatie wel en niet heeft. Fodde: “Deze pre-symptomatische diagnose resulteert in de vroege detectie van de ziekte en een significante verhoging van de overlevingskansen van de mutatiedragers.” Daar moet echter nog iets voor gebeuren: regelmatig een endoscopisch onderzoek, waarbij verdachte uitstulpingen uit de darm worden verwijderd. Dat kost geld en is bovendien onaangenaam, en daarom is het een verbetering dat nu dankzij de DNA-tests niet meer de hele familie voor onderzoek hoeft te komen.

Mechanismen bekend

“De twee voornaamste erfelijke darmkankersyndromen zijn interessant omdat de genen die in deze patiënten gemuteerd zijn tevens een doorslaggevende rol spelen in het ontstaan en de progressie van sporadische (‘niet-erfelijke’- EV) darmkanker”, aldus Fodde. De mutaties die sommigen dus al vanaf de geboorte in hun genen hebben, treden bij de meerderheid van de darmkankerpatiënten pas later op. Veel van Fodde’s onderzoek richt zich op deze aandoeningen. Niet alleen dat van hem, trouwens. Hij noemde talloze namen van andere wetenschappers die waardevolle bijdragen leverden en leveren aan de ontrafeling van darmkanker. Er is op dat gebied veel gebeurd de laatste jaren: “De moleculaire en genetische analyse van erfelijke darmkanker heeft uiteindelijk geleid tot het ophelderen van de mechanismen die aan de grote meerderheid van de darmkankergevallen ten grondslag liggen”, zei Fodde.

Twee dagen

Het blijkt dat het probleem ligt bij de communicatie van de cel, de zogenaamde signaaltransductie. Die zit niet bepaald eenvoudig in elkaar. Fodde vergeleek het met een klein maar dichtbevolkt land met zeer druk autoverkeer waar een complex netwerk van snelwegen, kruispunten, stoplichten, rotondes en andere bouwwerken noodzakelijk is om het intense verkeer te reguleren. Een van de belangrijkste genen bij het ontstaan van darmkanker is het APC-gen. Fodde vergeleek een gemuteerd APC met een slecht functionerende minister van Verkeer en Waterstaat.

Het eiwitproduct van het APC-gen regisseert een deel van de celcommunicatie, de zogenaamde Wnt-signaalroute. Zolang het geen Wnt-signaal van buiten de cel opvangt, remt APC signalen binnen de cel af. Dat stelt de darmcel in staat zich te verplaatsen, zich te specialiseren en op het juiste moment dood te gaan. En dat is erg belangrijk bij deze cellen, omdat in de darm voortdurend nieuwe cellen ontstaan. De bekleding van de darm wordt iedere twee dagen volledig vernieuwd. Ontvangt het APC-eiwit wel een Wnt-signaal van buiten de cel, dan blijft de cel zich delen en specialiseert hij zich niet. Ook gaat hij niet dood. Dit is het geval bij de stamcellen die voortdurend nieuwe darmcellen produceren. Daar is dat de bedoeling. Ongebreideld delen is echter ook een kenmerk van kankercellen. Het APC-gen functioneert dan niet.

Dubbele rol

APC heeft nog een rol: het zorgt bij de celdeling voor een eerlijke verdeling van de chromosomen. Als het eiwit niet goed werkt, gaat dat mis. Kankercellen hebben vaak afwijkende aantallen chromosomen. Fodde: “De gezamenlijke inspanning van ons laboratorium in Leiden en dat van prof. dr. Hans Clevers in Utrecht heeft geleid tot het ophelderen van de dubbele rol van APC-mutaties bij het ontstaan en de progressie van darmkanker: een defect in signaaltransductie veroorzaakt ongecontroleerde celdeling, remt stamceldifferentiatie en leidt uiteindelijk tot het ontstaan van een goedaardige poliep. Daarnaast kan APC, door zijn functie in de distributie van de chromosomen tijdens de celdeling, ook een rol spelen in het ontstaan van additionele mutaties en het uitgroeien van de poliep tot een kwaadaardig gezwel.”

Die kennis kan vertaald worden in betere therapieën tegen darmkanker, verwacht Fodde. De huidige geneesmiddelen zijn gericht tegen de gedifferentieerde tumorcellen, die ze kunnen aantasten en verkleinen. “Helaas zullen de overlevende tumorstamcellen zorgen dat na verloop van tijd de tumor opnieuw kan groeien en morbiditeit en mortaliteit veroorzaken. Aan de hand van de moleculaire mechanismen die de tumorstamcellen in stand houden, kunnen nieuwe geneesmiddelen ontwikkeld worden die gericht zijn tegen dit prolifererende hart van het gezwel.”

Halvering darmkanker

“Een tweede voorbeeld van de vertaling van fundamenteel onderzoek naar preventie en therapie is een geneesmiddel dat iedereen kent: Aspirine.” Fodde legde uit dat aspirine en verwante stoffen, de salicylaten, in planten een soort afweersysteem vormen. Ze worden veel aangemaakt rondom cellen die aangetast worden door virussen of parasieten, wat deze cellen aanzet tot zelfmoord. Iets dergelijks gebeurt bij darmkanker: uit epidemiologische studies is gebleken dat regelmatig aspirinegebruik tot een halvering van het aantal gevallen van darmkanker leidt. Uit recent onderzoek is gebleken dat aspirine indirect aangrijpt op het werk van het APC-eiwit, zei de hoogleraar.

Dat voeding de kans op darmkanker beïnvloedt, heeft ten dele met het aspirine-verhaal te maken. Veel groente eten zou beschermen, maar volgens Fodde lijkt het erop dat onze groente te beschermd opgegroeid is: "Het is geen wonder dat onze mooie en glanzende supermarkt-groenten minde

Genezen

Fodde had het opmerkelijk genoeg niet over de VICI-subsidie die hij onlangs verwierf, meer dan een miljoen euro om de komende vijf jaar onderzoek te doen naar de signaaltransductie in de darmstamcellen. Zijn verhaal was meer een terugblik dan een blik vooruit. Valt er niets te vertellen over zijn toekomstige werk? “Ja, natuurlijk wel”, reageert hij in een toelichting. “Er gebeurt juist heel veel op het moment. Ik geloof dat stamcellen de toekomst hebben, veel meer dan gentherapie. Maar dan moeten we eerst meer fundamentele kennis opdoen over die stamcellen. Dat is de essentie van wat ik de komende tijd ga doen. Volgens mij zijn we dichtbij. Kanker wordt in de meeste gevallen te genezen, daarvan ben ik overtuigd.”

Dit artikel is een publicatie van Cicero (LUMC).
© Cicero (LUMC), alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 07 februari 2003

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

LEES EN DRAAG BIJ AAN DE DISCUSSIE