“Toen men begon met het in kaart brengen van het menselijk genoom en de genomen van andere organismen, waren veel biologen sceptisch”, zegt Tausk-gasthoogleraar prof. dr. Aaron Hsueh. “Dit was immers geen wetenschap waarbij je uitgaat van een hypothese, dit was alleen maar het bepalen van de volgorde van de DNA-bouwstenen. Maar het grappige is dat (als je maar genoeg weet over die volgorde) dat dan het hele plaatje verandert. Je hebt dan ineens alle stukjes van de puzzel in handen, dus je weet dat een bepaald puzzelstukje op een bepaalde plek moet passen. Voor jonge mensen die nu beginnen in de biomedische wetenschap is dit een goudmijn. Er liggen nog heel veel ontdekkingen op ons te wachten.”
Het is volgens hem niet toevallig dat de versnelde ontwikkeling in de biologie plaatsvindt in deze tijd van digitale computers. Ten eerste is het vooral de enorm toegenomen rekenkracht van de computer die het huzarenstukje mogelijk heeft gemaakt: uit de brij van vele honderdduizenden overlappende DNA fragmenten is de juiste volgorde van de bouwstenen bepaald. De computer is echter ook een interessante metafoor: “Tot voor kort kenden we uitsluitend de analoge kenmerken van de natuur. Neem bijvoorbeeld de kleur van iemands haar. Die kun je niet eenvoudig in een enkel getal uitdrukken. Het is een analoge eigenschap met oneindig veel mogelijke nuances. Maar de genen die de haarkleur bepalen zijn digitaal. In de volgorde van de DNA bouwstenen ligt die informatie precies vast. Biologie is met de komst van genomics een digitale wetenschap geworden.”
Darwin’s gelijk
Alle organismen zijn evolutionair aan elkaar verwant. De evolutieleer zegt niet alleen dat wij een gemeenschappelijke voorouder hebben met de chimpansee, maar ook met bijvoorbeeld de rat, de kogelvis, de fruitvlieg en het microscopische wormpje C. elegans. Hoewel er nog steeds mensen zijn die zich verzetten tegen dit denkbeeld, wordt uit onderzoek aan het DNA steeds duidelijker dat Darwin gelijk had. Dat wil niet zeggen dat biologen niet meer verrast kunnen worden door hun eigen ontdekkingen.
Gist, een eencellig organisme, beschikt over zo’n zesduizend genen. Het eerdergenoemde wormpje C. elegans, een favoriet proefdier vanwege zijn overzichtelijke formaat, bestaat uit 1013 cellen en heeft negentienduizend genen. Een vliegje van een miljoen cellen, dat al beschikt over hogere functies als het geheugen, heeft slechts dertienduizend genen nodig om het bouwplan van zijn lichaam te definiëren. De mens, met een miljard maal zoveel cellen en alle prachtige complexe eigenschappen die onze diersoort kenmerken, blijkt genoeg te hebben aan 35 duizend genen.
Hsueh: "Wat is er aan de hand? Om dat te verklaren is het zinvol om de oorsprong van genen te traceren. Ik zie daarbij twee principes aan het werk, die we ortholoog en paraloog kunnen noemen. Orthologe verwantschap is te zien door de vergelijking van verschillende soorten. In de loop van de evolutie zijn sommige genen die een belangrijke functie vervullen voor een aanzienlijk deel bewaard gebleven. We kunnen van veel menselijke genen overeenkomstige genen terugvinden in gistcellen en andere eenvoudige organismen. Door in die organismen te kijken naar de functie van deze genen, krijgen we een indruk van de mogelijke functie bij de mens.
Cafeïne en Viagra
Paraloge verwantschap is het gevolg van een verdubbeling van het genoom, waarvan we weten dat die in de loop van de evolutie enkele malen heeft plaatsgevonden. Daardoor zijn genen ontstaan met een vergelijkbare structuur, die soms wel en soms niet een vergelijkbare functie vervullen. Cafeïne en Viagra werken allebei op een enzym dat fosfodiësterase heet. Het verschil is dat cafeïne op een aantal verschillende varianten van dat enzym werkt, terwijl Viagra specifiek het fosfodiësterase in de penis remt. Je zou het effect van Viagra ook kunnen bereiken door heel veel koffie te drinken, maar dan word je ziek omdat cafeïne ook op al die andere plaatsen in het lichaam werkt. Die verschillende paraloge varianten van een enzym bieden dus de mogelijkheid om selectieve geneesmiddelen te ontwikkelen."
Het geringe aantal genen van de mens is overigens niet zo’n groot raadsel als soms wel gesuggereerd wordt. Het is namelijk bekend dat een gen vaak op diverse manieren afgelezen kan worden. Van sommige genen zijn zelfs wel honderd verschillende afleesvarianten (‘splice variants’) bekend. Daarnaast kunnen onze cellen nog creatief knutselen met de eiwitten die met een afgelezen genetische code gemaakt zijn. In ons lichaam zijn dan ook in de loop van ons leven aanzienlijk meer dan 35 duizend verschillende eiwitten actief.
Het genetische landschap
Nu de stukjes van de puzzel bekend zijn, begint voor de biomedische onderzoekers het eigenlijke werk. Hsueh zal daar zeker zijn bijdrage aan leveren. Zowel op zijn eigen vakgebied, de voortplanting en vruchtbaarheid van de mens, als op andere terreinen. “De tijd is gekomen om het grote geheel in beeld te brengen. We hebben in de afgelopen decennia zeer veel ontdekt door ons te beperken en ons te richten op de details. Nu is het moment gekomen om de stap te maken van dit reductionisme naar de reconstructie.”
Gemakkelijk zal het niet zijn om de voortdurend groeiende stroom van resultaten op detailniveau te integreren tot een ‘big picture’. Opnieuw biedt de computer uitkomst. “Een database kan veel meer onderzoeksresultaten bevatten dan het menselijk geheugen. Daar moeten we gebruik van maken. Als je de resultaten van heel veel studies combineert, krijg je een heel ander beeld. In een bepaalde context, bijvoorbeeld de eisprong, is een aantal genen actief en zijn andere genen verminderd actief. Je zou dat grafisch kunnen weergeven in de vorm van een soort landschap. Stel dat je de gegevens hebt van 400 studies, en in 80% van die studies is een bepaalde combinatie van genen actief. Dat is dan een berg in je landschap, die je bijvoorbeeld de ovulatieberg zou kunnen noemen. Zo ontstaat een geheel nieuw beeld van de biologie. Darwin moest zich nog baseren op uiterlijke kenmerken, hij wist nog niet van het bestaan van genen. Met onze gedetailleerde digitale kennis kunnen we de verwantschap tussen verschillende soorten veel beter in kaart brengen. En het mooie is: het gaat zo snel!”
Het grafische landschap dat Hsueh schetst is voorlopig nog een toekomstdroom, maar de eerste stap in die richting is door de huidige Tausk-hoogleraar zelf gezet. Wie geïnteresseerd is in een overzicht van alle genen die actief zijn in de eierstok, kan naar hartelust grasduinen in de website over ovarium onderzoek, die door Hsueh en zijn collega’s is opgezet.