Wat maakt dat sommige mensen sneller zenuwachtig worden dan anderen? Het is een van de vragen die onderzoeker dr. Roel de Rijk (Medische Farmacologie van de Universiteit Leiden) probeert te beantwoorden. “In Duitsland hebben we in samenwerking met collega Stefan Wüst de Trier social stress testuitgevoerd. Studenten werd verteld dat zij meededen aan een onderzoek waarbij zij zich tien minuten mochten voorbereiden op een praatje”, vertelt De Rijk. “Extra bijkomstigheid was dat het publiek tijdens de voordracht strak voor zich uitkeek. Dit is een mooie psychosociale stressor: de sociale status staat op het spel en dat zorgt bij vrijwel iedereen voor een flinke stressreactie. De hartslag en de bloeddruk gaan omhoog en de bijnieren geven cortisol af.” De concentratie cortisol in het bloed piekt na ongeveer vijf minuten.
“Maar”, en hij laat een grafiek zien, “de piek in de hoeveelheid cortisol ligt hoger bij mensen met een genetische variant van de receptor voor cortisol en hun hartslag gaat ook meer omhoog dan bij anderen.” Onderzoeken wat de oorzaak en de gevolgen zijn van die veranderde cortisolafgifte is het doel van een gezamenlijk onderzoeksprogramma van Medische Farmacologie en de afdeling Psychiatrie onder leiding van prof. dr. Ron de Kloet en prof. dr. Frans Zitman.
Onmisbare receptoren
De genetische mutatie die De Rijk beschrijft in het decembernummer van Journal of Clinical Endocrinology & Metabolismis een single nucleotide polymorphism(SNP) in de mineralocorticosteroïdreceptor (MR). Een SNP of puntmutatie is een verandering van één letter in het DNA. Receptoren zijn onmisbaar in het lichaam: ze binden hormonen uit het bloed en zorgen ervoor dat het hormoon effect heeft in de cel. “De mineralocorticosteroïdreceptor dankt zijn naam aan het binden van het hormoon aldosteron, zodat er zout (een mineraal – red.) wordt vastgehouden in de nier. Nu blijkt die receptor ook in de hersenen voor te komen. Daar bindt er geen aldosteron maar cortisol aan en dat hormoon helpt het lichaam met stress om te gaan.”
De nu gevonden MR-variant komt veel voor: een op de vijf mensen heeft er één kopie van en een op de honderd kreeg hem zelfs van beide ouders. Of deze laatste mensen nóg gevoeliger zijn voor stress, is nog niet onderzocht, aangezien er in de door De Rijk onderzochte groep van 120 mensen maar één persoon was die de mutatie dubbel had. Je zou verwachten dat de MR-variant ook een veranderde zouthuishouding met zich meebrengt, aangezien deze receptor daar ook bij betrokken is. Dat bleek uit dit onderzoek echter niet. Het is nog onbekend hoe dat komt.
Uit balans
In de volksmond betekent stress vooral psychische spanning. Maar De Rijk en zijn medeonderzoekers verstaan onder een stressor alles wat het lichaam uit balans brengt of dreigt te brengen. Dat kan iets psychisch zijn, maar ook een infectie of zware lichamelijke belasting. Het lichaam reageert daarop met cortisolafgifte door de bijnieren. Een verhoogde cortisolconcentratie heeft allerlei lichamelijke gevolgen: er komt meer glucose in het bloed en de spijsvertering en seksuele activiteiten worden stilgelegd, want die zijn overbodig in tijden van stress. De cortisol zorgt ook voor beteugeling van afweer- en ontstekingsreacties.
“Cortisol is nodig om de stressor optimaal te kunnen hanteren. Als de stressor psychisch is, bijvoorbeeld bij een lastige spreekbeurt, dan wordt cortisol afgegeven voor een betere prestatie, om vervolgens te helpen de ervaring in het geheugen op te slaan voor een volgende keer. Zo raak je de herinnering aan die eerste spreekbeurt nooit meer kwijt en daar leer je van: je herkent de volgende keer de situatie en je weet hoe je die kunt doorstaan.” “Problemen ontstaan pas als de stressor lang voortduurt en er veel te veel en te langdurig cortisol wordt afgegeven. Chronisch verhoogd cortisol in het bloed is niet goed voor de gezondheid en kan uiteindelijk leiden tot depressie of andere stressgerelateerde aandoeningen.”
Psychische ziektes
De onderzoekers vermoeden dat de dragers van de variant vatbaarder zijn voor stressgerelateerde ziekten. De Rijk: “Labstudies laten zien dat de variant iets minder actief is in het reguleren van de cortisolspiegel, dus ook in het beteugelen van de stressreactie. Een verminderd actieve MR verklaart dan ook een grotere hoeveelheid cortisol in het bloed en een hogere hartslag. Onder normale omstandigheden merk je er niets van, maar stress zou bij mensen met de receptorvariant eerder kunnen leiden tot psychische ziektes. Nu is er gekeken naar gezonde mensen, ik wil de slag maken naar depressieve mensen.”
De centra van Rivierduinen, die hulp bieden aan mensen met psychische problemen, leveren depressieve patiënten aan voor het onderzoek van De Rijk. “We gaan wangslijmvlies afnemen bij patiënten om te kijken of de variant in bepaalde subgroepen meer voorkomt. We willen weten waarom de ene persoon depressief wordt en de andere niet. Dat heeft mogelijk te maken met hoe het stresssysteem reageert. In samenwerking met de onderzoeksgroep van Rudi Westendorp hebben we onder andere gekeken naar de relatie tussen deze MR-variant en verschillende psychische kenmerken bij ouderen. De MR-variant bleek geassocieerd te zijn met gevoelens van depressiviteit bij de 85-plussers, zonder dat er een klinische depressie in het spel was.”
Stressstoornis
Het is belangrijk om depressieve mensen in te delen in subgroepen, denkt De Rijk. “Er zijn grote verschillen. De ene persoon is alleen depressief, de volgende heeft er ook een angststoornis bij, weer een ander is psychotisch. Het ziektebeeld is zeer variabel, maar toch wordt er slechts onderverdeeld in wel of geen depressie. Mogelijk dat op basis van genetische kenmerken wel onderscheid in subpopulaties van psychiatrische patiënten gemaakt kan worden.”
Naast depressiviteit zijn er nog andere stressgerelateerde ziekten waarbij mutaties in de receptor voor cortisol mogelijk een rol spelen. De Rijk vermoedt dat ook posttraumatische stressstoornis (PTSS) vaker voorkomt bij bepaalde mensen met mutaties in hun cortisolreceptor, maar dan alleen wanneer ze in hun jeugd mishandeld zijn én op latere leeftijd een trauma meemaken. Soldaten in oorlogstijd bijvoorbeeld. Promovenda Ellen Klaasens van de vakgroep Psychiatrie onderzoekt de stressrespons bij mensen met een traumatische ervaring. “Ons idee is dat het meemaken van een trauma in combinatie met een genetische variant je gevoeliger maakt voor stress, en de kans op PTSS vergroot.”
Turbomotor
De variant in de MR komt veel voor. Dat is opmerkelijk en het doet vermoeden dat er ook voordelen aan zitten. “Een stressreactie die snel op gang komt, is voordelig, maar als hij uren erna nog steeds doorgaat, is dat niet zo goed. Je kunt het vergelijken met een turbomotor. Een auto komt daarmee sneller weg, maar is ook eerder kapot”, verklaart De Rijk. Hij vertelt over al eerder ontdekte mutaties in een tweede type receptor voor bijnierschorshormonen, de glucocorticosteroïdreceptor. “Hiervan zijn varianten bekend waardoor mensen langer worden, meer spierkracht en een gunstiger cholesterolspiegel hebben en minder vet opslaan. Dat is in onze huidige maatschappij gunstig, maar voorouders met zulke mutaties hebben de Middeleeuwen misschien maar ternauwernood overleefd. Wat voordelig is hangt af van de omstandigheden.”
Met dit onderzoek naar genetische variatie komt ook de veelgeroemde persoonlijke medicatie, afgestemd op het genetisch profiel van de patiënt, in zicht. De Rijk juicht dat toe. “Nu gaat het vaak zo dat de huisarts bij depressieve klachten eerst vakantie aanraadt, dan Prozac, vervolgens misschien wel lithium, en pas daarna doorverwijst naar de psychiater. Straks kan misschien op basis van biologische factoren onderscheid gemaakt worden.” Maar hij voorziet ook maatschappelijke gevolgen. “Iemand met zo’n genetische variant zou bijvoorbeeld beter geen manager in de verkeerstoren van Schiphol kunnen worden. Je kunt dan later wel medicijnen geven, maar dat is toch weer sleutelen.”