De immunologie bestudeert alle cellulaire en moleculaire processen met betrekking tot het afweersysteem, en de ziekten die kunnen voortvloeien uit een verstoring van deze processen. Het werkterrein beslaat een heel breed vlak, van afweerstoornis tot auto-immuunziekten, van allergie of juist anergie tot kanker, zoals te lezen is in het BWM-cahier ‘Ons afweersysteem’.
Eerste ontdekkingen
De bakermat en doorbraak van de immunologie liggen in de jaren rond 1900, met de ontdekking van antisera en vaccins tegen hondsdolheid, pokken en buiktyfus. Emil Adolf Von Behring won in 1901 de eerste Nobelprijs voor Geneeskunde voor zijn werk aan een antiserum tegen difterie waarmee alleen al in Berlijn het leven van duizenden kinderen gered werd. Enkele jaren later volgde een Nobelprijs voor Eli Metchnikoff, voor zijn werk aan de opname door witte bloedcellen van schadelijke bacteriën (‘fagocytose’), cellen die de bacteriën niet alleen verslonden maar ook vernietigden. Maar ook na deze eerste pionierende verkenningen zijn er nog vele Nobelprijzen aan immunologisch onderzoek toegekend.
We kijken terug op ruim honderd jaren immunologie met de bijna honderdjarige prof. dr. Arnold ‘Nol’ Cats (geboren in Enschede in 1924), een man die de ontwikkeling van het vakgebied vanaf het midden van de vorige eeuw op de voet volgt en als klinisch reumatoloog mede vorm gaf aan het onderzoek in de reumatologie. Ook Nederlandse onderzoekers hebben bijgedragen aan belangrijke ontdekkingen in de immunologie, en nog steeds is dit een sprankelend en grensverleggend onderzoeksveld.
HLA-mismatch
Een van de hoogtepunten die aparte vermelding verdient, is de medeontdekking van de zogenoemde HLA-moleculen door de groep van prof. dr. Jon van Rood in Leiden. HLA staat voor humaan leukocyten-antigen, moleculen die op alle lichaamscellen aanwezig zijn, behalve op rode bloedcellen. “Van Rood ontdekte de HLA-moleculen aan de buitenkant van witte bloedcellen bij een zwangere vrouw die na een bloedtransfusie een heftige reactie kreeg. Hadden zwangerschappen de vrouw misschien gevoelig gemaakt voor celkenmerken van haar man? En zaten nu juist diezelfde kenmerken ook in het donorbloed? Zijn onderzoek naar deze transfusiereactie bevestigde dit vermoeden”, vertelt Cats. “In die tijd zocht men in Parijs in dezelfde richting en ontwikkelde men uiteenlopende theorieën. Uiteindelijk is uit dit alles het HLA-systeem geboren. Dat Van Rood niet met de Fransen in 1980 de Nobelprijs deelde is een publiek geheim. Kwade tongen beweren dat anderen uit Nederland het hem niet gunden en dat hij onvoldoende steun kreeg uit eigen land.”
Donor en ontvanger
Het belang van HLA openbaarde zich vrij snel daarna in de transplantatiegeneeskunde. Cats: “De HLA-types tussen donor en ontvanger mogen eigenlijk niet teveel van elkaar verschillen, want dan vallen de eigen witte bloedcellen het nieuwe getransplanteerde orgaan (een nier, een long, enzovoorts) aan en wordt het afgestoten. Maar die afstotingsreactie kan men tegenwoordig onderdrukken met afweerremmers, zoals cyclosporine A. Hoewel het effect van matching voor de HLA-types dus minder belangrijk is geworden dan in de beginjaren van de transplantatiegeneeskunde, beïnvloedt HLA de transplantaatoverleving nog wel degelijk. Vandaar dat men toch altijd probeert de HLA-types van donor en ontvanger zo veel mogelijk op elkaar af te stemmen. Alleen bij een perfecte HLA-match, zoals bij identieke tweelingen, worden dan geen afweeronderdrukkende middelen gegeven om deze afstoting tegen te gaan.”
HLA-type en reuma
Deze ontdekkingen waren ook relevant voor het vakgebied van Cats, de reumatologie: “Wanneer iemand een bepaald HLA-type had bleek dat de kans op het ontwikkelen van sommige reumatische ziekten groter of kleiner te maken. Dat was bijvoorbeeld het geval bij de ziekte van Bechterew, een gewrichtsontsteking van vooral de wervelkolom. Sjef van der Linden, die later hoogleraar werd in Maastricht, is bij mij gepromoveerd op de relatie tussen HLA-B27 en de ziekte van Bechterew. Omdat het HLA-type erfelijk is, verklaart dat direct waarom een dergelijke ziekte zo’n duidelijke erfelijke component heeft. Bij heel veel ziekten zit de erfelijkheid verborgen in het afweersysteem. Eigenlijk ook wel logisch. De manier waarop het afweersysteem reageert op allerlei bedreigingen van buiten, is in de loop van de evolutie steeds verder uitgekristalliseerd.”
Partnerkeuze
Van HLA-genen is ook bekend dat ze van invloed zijn op de natuurlijk aanwezige darm- en huidflora, en zodoende effect hebben op de lichaamsgeur die een persoon verspreidt. Individuen met een overeenkomstige HLA-set vinden de lichaamsgeur van de ander minder aantrekkelijk dan personen met een afwijkende HLA-set. “Dit bevordert de partnerkeuze met iemand met een afwijkende HLA-set en dat garandeert de kans op nakomelingen met een gevarieerde mix aan HLA-typen en dus een beter afweersysteem”. Zo spelen immunologische mechanismen als het HLA-systeem niet alleen een rol bij de afweer tegen micro-organismen en afstoting van lichaamsvreemde weefsels, maar ook de partnerkeuze van individuen!
Afweer onderdrukken
Ook patiënten profiteerden van immunologisch onderzoek. “Na de Tweede Wereldoorlog werden het afweeronderdrukkende hormoon cortisol en ACTH (het hormoon dat de aanmaak van cortisol stimuleert) gekarakteriseerd, en deze hormonen bleken een opmerkelijk positief effect te hebben op reumatische aandoeningen. Ook die ontdekking leidde tot de Nobelprijs, in 1948. Dat was een grote vondst”, memoreert Cats.
Al snel kwamen echter ook nadelige effecten van deze afweeronderdrukkende behandeling naar voren, zoals ernstige infecties en re-activatie van de destijds nog alom aanwezige tuberculose, en stofwisselingsstoornissen zoals diabetes en botontkalking. Overactief bij auto-immuunziekten of onderdrukt bij afweerstoornissen, het afweersysteem in een gezond individu balanceert blijkbaar op een dunne lijn.
“Immunologie is een belangrijk vakgebied”, benadrukt Cats. “Uit de ervaringen binnen transplantatiegeneeskunde en met de kennis van aangeboren afweerstoornissen en hiv/aids die de werking van B-cellen en T-cellen dramatisch illustreren, is de beenmergtransplantatie en stamceltransplantatie voortgekomen. Deze kennis wordt nu bij veel meer ziekten dan hematologische maligniteiten (kwaadaardige bloedtumoren) toegepast, bijvoorbeeld ernstige reumatologische ziekten zoals SLE en polyarteriitis nodosa.”
Uitzicht op normaal leven
“De zorg is ontzettend veranderd. Ik ben er trots op dat de reumatologie als eerste vakgebied binnen de immunologie corticosteroïden inzette, alsmede het eerste vakgebied dat Jak-remmers gebruikte”, zegt Cats tot slot. Jak-remmers verminderen de activiteit van het enzym januskinase. Door het uitschakelen van deze specifieke signaaleiwitten hebben ze een genezend effect op ontstekingsprocessen in de gewrichten en de huid. “Die, dure, middelen zijn een enorme winst, maar nog lang niet het eindstation van alle ontwikkelingen. Waar de reumatologie vroeger vooral de gewrichtsbeschadigingen probeerde te stabiliseren en hielp om de beperkingen in toom te houden, slagen we er tegenwoordig in, gesteund door nieuwe kennis van de immunologie, de achterliggende auto-immuunprocessen te stoppen en patiënten uitzicht op een normaal leven te bieden”.