Ieder hart schrijft zijn eigen geschiedenis. Een hart in een lichaam met een chronisch hoge bloeddruk, bijvoorbeeld, ontwikkelt vroeg of laat een dikkere hartspier. ‘Een deel van de mensen met zo’n hypertrofe hartspier wordt oud zonder problemen’, zegt Arthur Wilde, hoofd van de afdeling Klinische en experimentele cardiologie in het AMC. ‘Maar naast deze groep van happy hypertrophics zien we ook veel mensen bij wie de verdikte hartspier in de loop van de tijd steeds slechter samentrekt. Zij krijgen last van hartfalen en hartritmestoornissen en niet zelden overlijden ze aan een plotselinge hartstilstand.’ Over de ‘biografie’ van hartfalen wordt verschillend gedacht. Wilde: ‘Onderzoeksgroepen in de Verenigde Staten hebben het idee dat in het hypertrofieproces alle factoren al zitten opgesloten die later zorgen voor hartfalen en een plotselinge hartdood. Begrijp je hypertrofie, dan begrijp je de rest ook. Wij denken dat er juist extra componenten nodig zijn, waaronder genetische factoren, die ervoor zorgen dat mensen met een hypertrofe hartspier het pad van hartfalen inslaan. Zowel dierexperimenteel onderzoek als het feit dat veel hypertrophics geen hartfalen ontwikkelen wijst in die richting.’

Samen met Yigal Pinto, cardioloog en hoofd van het Experimentele cardiologie laboratorium van het Academisch Ziekenhuis Maastricht, hebben Arthur Wilde en Jacques de Bakker, hoofd van het Laboratorium voor experimentele cardiologie (AMC) een onderzoeksprogramma opgezet om dergelijke genetische factoren op te sporen. Als je de genen kent die de kans op hartfalen en hartritmestoornissen vergroten, dan kun je mensen die risico lopen in een vroeg stadium opsporen en – indien mogelijk – ook preventief behandelen. Voor hun onderzoek hebben Pinto en Wilde onlangs een forse subsidie van de Nederlandse Hartstichting gekregen. Ook het ICIN, het Interuniversitair Cardiologisch Instituut Nederland, geeft financiële ondersteuning.

Ratten met hoge bloeddruk

Een belangrijk deel van het dieronderzoek wordt uitgevoerd met behulp van ratten. Maastricht heeft een genetisch gemanipuleerde stam met hoge bloeddruk. Van die ratten ontwikkelt een deel hartfalen, terwijl de kwaal bij de rest uitblijft. Om te achterhalen welke genen betrokken zijn bij hartfalen moet je van beide groepen op twee tijdstippen de genactiviteit in beeld brengen: bij de jonkies als ze allemaal nog gezond zijn. En later nog een keer bij de oudere ratten, wanneer duidelijk is of ze hartproblemen hebben of niet.

Pinto: ‘Bij de oude dieren kunnen we alle geactiveerde genen in kaart brengen, maar bij de jonge ratten lukt dat niet. Met een naald kunnen we maar een heel klein deel van hun hartweefsel wegnemen voor onderzoek. Je hebt dan zo weinig RNA, dat je maar enkele veelbelovende genen kunt onderzoeken. Dat hebben we gedaan. Op die manier vonden we twee genen die hartfalen in deze ratten lijken te voorspellen.’ Dankzij de allernieuwste gentechnieken werd het onlangs mogelijk om ook in jonge rattenharten alle geactiveerde genen ineens in beeld te brengen. ‘Binnenkort verwachten we de eerste resultaten’, zegt Pinto, ‘maar dan zal het nog wel een jaar duren voordat we de cruciale genen te pakken hebben. Pas dan beschikken we over een genexpressieprofiel dat hartfalen goed voorspelt. Met dat complete profiel van de rat kunnen we vervolgens bij de mens aan de slag.’

Snip

Niet dat er tot die tijd geen onderzoek bij de mens plaatsvindt. Integendeel. Wilde: ‘De twee voorspellende genen die we bij de rat hebben gevonden, vormen nu het uitgangspunt voor onderzoek bij de mens. Er bestaat een grote homologie tussen de genen van de rat en de mens, dat wil zeggen dat vergelijkbare genen vaak vergelijkbare functies hebben. Genen die hartfalen voorspellen bij de rat, maken dus een goede kans dat ook bij de mens te doen.’

Epidemiologisch onderzoek in Scandinavië naar personen met hoge bloeddruk vormt ditmaal het basismateriaal. Pinto: ‘Bij al die mensen is in het begin bloed afgenomen. Een deel van hen kreeg hartfalen na hypertrofie. Een ander deel alleen hypertrofie zonder klachten. In beide groepen gaan we nu nauwkeurig de samenstelling van die twee “voorspellende” genen bekijken.’ ‘Een gen is opgebouwd uit enkele tientallen tot honderden nucleïnezuren. Per persoon kan die opbouw een klein beetje verschillen. Zo’n verschil noemen we een SNIP, een single nucleotide polymorfisme. Dergelijke SNIP’s kunnen invloed hebben op de werking van het gen. Het idee is dat bepaalde SNIP’s, bepaalde variaties in hetzelfde gen, verantwoordelijk kunnen zijn voor het wel of niet ontwikkelen van hartfalen. Dezelfde onderzoeksmethode wordt ook toegepast om meer inzicht te krijgen in de plotselinge hartdood, die toeslaat bij een deel van de patiënten met hartfalen.’

Merkereiwit

Ook op eiwitniveau wordt naar betrouwbare voorspellers gespeurd. Pinto: ’Als je uitsluitend naar genen kijkt, kun je een blinde vlek krijgen voor wat zich in de cel afspeelt. De functie van een eiwit kan namelijk radicaal veranderen doordat er bijvoorbeeld een fosfaatgroep aan wordt gekoppeld. Naast het genetisch onderzoek met microarrays en SNIP-analyses willen we ook met high throughput-technieken eiwitten opsporen die een rol spelen in het proces. Bij de rat hebben we al een merkereiwit gevonden met een voorspellende waarde voor hartfalen. Twee andere zien er veelbelovend uit. In een klein, oriënterend onderzoek zagen we dat het voorspellende merkereiwit dat we vonden bij de rat, altijd onder een bepaald niveau blijft bij gezonde mensen. Bij mensen met hartfalen zie je het in vrijwel alle gevallen boven die grens uitstijgen.

De grote vraag is nu: zien we die niveaustijging ook al heel vroeg in het ziekteproces bij de mensen die alleen nog maar hoge bloeddruk hebben? We zullen zien’. Wilde wijst op de voordelen die ontstaan wanneer inderdaad genen en eiwitten worden gevonden die met grote waarschijnlijkheid hartfalen of hartdood voorspellen. ‘Patiënten at risk zijn dan veel eerder op te sporen. Die vroege selectie voorkomt ook dat je iedereen met hypertrofie gaat behandelen, omdat je nu precies weet wie werkelijk risico loopt op hartfalen. Of neem de manier waarop we nu bepalen bij wie een defibrillator geïmplanteerd moet worden. Momenteel krijgen steeds meer mensen met hartfalen zo’n defibrillator, omdat ongeveer de helft van hen aan een plotselinge hartdood overlijdt.

Het zou mooi zijn als je op basis van ons onderzoek kunt bepalen wie werkelijk zo’n hulpmiddel nodig heeft en wie niet.’ ‘Nu zijn we nog voornamelijk in het lab bezig. Maar als we vinden wat we verwachten, heeft dit onderzoek binnen enkele jaren ingrijpende klinische consequenties.’