Je leest:

De baarmoeder als ziekenboeg

De baarmoeder als ziekenboeg

Auteur: | 1 november 2003

Gentherapie in de baarmoeder, het moet niet gekker worden. Niettemin lukte het onderzoekers van het AMC-levercentrum om rattenfoetussen met de erfelijke leverziekte Crigler-Najjar al in de baarmoeder te genezen. Maar, zo bezweren ze, een rat is nog geen mens.

Zo eenvoudig als het concept, zo weerbarstig is de uitvoering. Gentherapie, al jaren gezien als het antwoord op de baaierd van ziekten waaraan een of meerdere genfouten ten grondslag liggen, wil maar niet echt van de grond komen. Op een sporadisch succesje na.

Zo’n succesje dient zich nu weer aan. Onderzoekers van het levercentrum zijn er in geslaagd om ratten met de leverziekte Crigler-Najjar al in de baarmoeder te behandelen door een gezond gen in te brengen met behulp van een ‘uitgekleed’ Human Immunodeficiency Virus, HIV.

Verstoorde bloedafbraak

De enige behandelwijze voor een aantal leverziekten is transplantatie. Geen ideale optie, gezien het gebrek aan donorlevers en de noodzaak om na transplantatie een leven lang afweeronderdrukkende medicijnen te moeten slikken. Gentherapie zou voor patiënten met een erfelijke leverziekte een uitkomst zijn. En haalbaar, want vaak is bij hen maar één gen defect.

Zo ook bij de ziekte van Crigler-Najjar, waarbij het gen voor het enzym bilirubine UDP-glucuronosyltransferas is aangetast. Het enzym zorgt ervoor dat bilirubine, een afbraakproduct van rode bloedlichaampjes, door het lichaam kan worden uitgescheiden. Crigler-Najjarpatiënten missen het enzym of beschikken er in beperkte mate over, waardoor ze een torenhoog, toxisch bilirubinegehalte in het bloed hebben. Dat leidt onder meer tot hersenbeschadigingen. De enige therapie voorhanden – naast transplantatie – is lichttherapie. Maar ook hieraan kleven de nodige nadelen.

Blijvend succes

Ratten en mensen lijken soms op elkaar. Zo hebben Gunn-ratten van nature een gebrek aan hetzelfde enzym dat Crigler-Najjarpatiënten ontberen. Een ideaal diermodel voor gentherapie, dachten de onderzoekers van het AMC-levercentrum. Om een goede kopie van het defecte gen in te brengen, gebruikten ze een uitgeklede versie van HIV. ‘Dat klinkt enger dan het is’, vertelt Jurgen Seppen, leider van het onderzoek. ‘HIV is zo’n beetje het best bestudeerde virus, we weten precies welke infectieuze eigenschappen we er uit moeten halen. De overblijvende virale vector heeft geen replicatiecompetentie meer. We behouden natuurlijk wel de profijtelijke eigenschappen. De evolutie heeft dit virus geëquipeerd met een bijzonder efficiënt, zo niet hét efficiëntste integratiemechanisme om een gen permanent in het erfelijk materiaal van een gastheercel te brengen. Een eigenschap die we hard nodig hebben, want je moet voldoende levercellen corrigeren om een therapeutisch effect te bereiken.’

In het lab werden rattenfoetussen in de baarmoeder geïnjecteerd met de virale vector. Dat gebeurde rond dag 18 van de 22-dagen durende dracht. Seppen: ‘De foetussen zijn dan ongeveer zo groot als een flinke knikker, en de lever is goed te zien als een grote donkere vlek.’ Na de geboorte bleek dat de geïnjecteerde ratten vijftig procent minder bilirubine in hun bloed hadden dan onbehandelde dieren. Zo’n reductie zou voldoende zijn om patiënten met Crigler-Najjar te laten herstellen. De correctie houdt – inmiddels een jaar later – nog steeds aan.

Lichaamseigen

Gentherapie voor erfelijke leverziekten bij mensen is nog niet mogelijk. Er liggen tal van praktische en morele voetangels op de weg. Gentherapie in de baarmoeder rekent echter af met een aantal obstakels die de toepassing van gentherapie blokkeren. Zo heeft behandeling in het foetale stadium als belangrijkste voordeel dat er geen afstoting van het ingebrachte, goede genproduct – het werkend enzym – optreedt. Bij foetussen verkeert het immuunsysteem nog in een ‘leerfase’. Anders gezegd, hun afweersysteem beoordeelt alle eiwitten die het tegenkomt als lichaamseigen. Bij toepassing van gentherapie na de geboorte zou de afweer het gezonde genproduct als lichaamsvreemd beschouwen en het onschadelijk maken. Het geringe formaat van een foetus maakt het bovendien makkelijk om voldoende cellen te corrigeren. En ten slotte betreft het een ziekte die al vlug na de geboorte aanleiding geeft tot problemen. Ook die angel zou met foetale therapie worden ondervangen.

Prenatale diagnostiek wordt een standaardaanpak bij vele genetische ziekten. Althans, dat is de verwachting van Jurgen Seppen. ‘Als je kijkt naar de ontwikkelingen in de techniek, mag je aannemen dat de prenatale opsporing van een groot aantal ziekten gemeengoed wordt, althans voor behandelbare ziekten. Dan is het wel spannend om te weten dat we een techniek in handen hebben waarmee een gendefect al in utero wordt gecorrigeerd.’

Wie denkt dat Seppen op de korte termijn mikt, komt bedrogen uit. Hij zelf heeft een horizon voor ogen van twee of meer decennia. Er liggen dan ook nog flink wat beren op de weg: ‘We zien de virale vector terug in allerlei weefsels. Het is beslist niet uitgesloten dat het virus, inclusief de nieuwe genetische eigenschap, in ei- of zaadcellen van de behandelde ratten voorkomen. Alleen daarom al vind ik het onacceptabel dat je deze techniek bij mensen gaat uitvoeren. Het betekent immers dat je niet alleen de patiënt behandelt, maar dat hij die genetische eigenschap doorgeeft aan volgende generaties. Dat probleem moet eerst opgelost worden, bijvoorbeeld door een virale vector te construeren die alleen in één weefseltype aanslaat.’

Dat de problemen daar niet mee ophouden, leert de enige vorm van gentherapie die ooit succesvol is toegepast bij mensen. Enkele jaren geleden zijn twaalf kinderen met de imuundeficiëntie-ziekte SCID ( Severe Combined Immuno Deficiency) behandeld met gentherapie. Daarbij werd het gen voor het cruciale eiwit dat deze kinderen misten, met een virale vector ingebracht in cellen van het immuunsysteem. ‘Daarbij loop je een zeker risico, legt Seppen uit. ’De kans bestaat dat zo’n ingebracht gen op een plaats in het genoom terechtkomt, waar ook genen zitten die zorgen voor de celdeling. Zo zou kanker kunnen ontstaan. Volgens de berekeningen, en vooral ervaringen met proefdiermodellen, was die kans verwaarloosbaar. Maar uiteindelijk kregen twee van die kinderen toch leukemie. Hoe dat kwam? We weten het niet precies. Waarschijnlijk is het een combinatie van factoren. De gebruikte virale vector komt blijkbaar niet op willekeurige plaatsen in het genoom terecht. Het gen dat werd ingebracht heeft bovendien een functie bij de ontwikkeling van het immuunsysteem, en de cellen waar het gen werd ingebracht, moesten een groot aantal celdelingen doormaken voor een therapeutisch effect. Dat zijn allemaal processen waarbij ontsporing om de hoek ligt. We weten domweg veel te weinig over deze mechanismen. Het feit dat we in onze proeven geen tumorvorming aantroffen, zegt dus te weinig. Misschien komt dat gewoon omdat ratten nu eenmaal niet zo lang leven als mensen, en we dus een te korte spanne kunnen bekijken.’

Dit artikel is een publicatie van AMC Magazine.
© AMC Magazine, alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 01 november 2003

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.