‘Het lijkt op het eerste gezicht een vreemde relatie, de samenhang tussen ontstekingen en stolling. Maar het is een heel oud mechanisme, dat tijdens de evolutie bewaard is gebleven’, vertelt De Kruif, die op 19 juni hoopt te promoveren op het onderwerp. In zijn proefschrift verhaalt hij over de Noord-Amerikaanse hoefijzerkrab, een evolutionair stokoud organisme, waarin ontstekings- en stollingsreacties door dezelfde cel geregeld worden: de hematocyt. Zodra de schelpwand van de krab beschadigd raakt, gaat deze cel over tot actie. Het stollingssysteem krijgt de opdracht snel een barrière te vormen, opdat bacteriën het inwendige van de krab niet kunnen bereiken. Tegelijkertijd wordt de afweer ertoe aangezet ziekteverwekkers die toch binnengedrongen zijn, op te ruimen. De samenwerking tussen beide systemen zie je ook terug in de mens. Maar bij bepaalde infectieziekten kunnen de stollings- en ontstekingsreacties te ver doorschieten. Zo zie je bijvoorbeeld dat mensen met een aandoening als reuma – die gepaard gaat met chronische ontstekingen – een verhoogde aanleg hebben voor hart- en vaatziekten. En in acute gevallen, zoals bij sepsis (bloedvergiftiging), kan het flink misgaan: artsen vrezen het syndroom van diffuse intravasale stolling (DIS), waarbij overal in de bloedvaten stolsels ontstaan. De processen van stolling en ontsteking stimuleren elkaar dan ongeremd, vaak met de dood tot gevolg.
‘Het interessante is dat het twee kanten op kan met de stolling’, vertelt Eric van Gorp, internist in het Slotervaartziekenhuis en co-promotor van De Kruif. ‘Zo leiden sommige infecties tot stolsels, terwijl andere juist bloedingen veroorzaken omdat de stolling geremd wordt.’ Denk bijvoorbeeld aan de tropische ziekte dengue, knokkelkoorts, die met bloeduitstortingen gepaard gaat.’
Het idee dat stolling en ontsteking aan elkaar gekoppelde processen zijn, is al eerder vastgesteld op de afdeling Interne Geneeskunde in het Slotervaartziekenhuis, in nauwe samenwerking met de onderzoeksgroepen van AMC-hoogleraren Harry Büller, Tom van der Poll en Marcel Levi. De Kruifs promotieonderzoek borduurt hierop voort. In dit verband is stollingsactivatie bij infectie met HIV in Zuid-Afrika ook een aandachtspunt. Van Gorp: ‘Het is sinds een jaar of tien bekend dat besmetting met het aidsvirus op termijn trombose en atherosclerose (aderverkalking) met zich meebrengt. Bij de Zuidafrikanen die wij onderzoeken zie je veel vaatafwijkingen en aneurysma’s. Meer dan bij HIV-besmetten in Nederland. Dat lijkt te maken te hebben met het type virus dat in Zuid-Afrika circuleert en met genetische achtergronden. Soms is de hele bevolking of een bevolkingsgroep gevoelig voor dat soort zaken.’
Sluimerende vorm
Voor zijn proefschrift focuste De Kruif op de relatie tussen ontsteking en het ontstaan van hart- en vaatziekten, hoe je de ontsteking het best kunt remmen en welke markers, zeg maar stoffen in het bloed, het best laten zien wat er met een patiënt aan de hand is en hoe deze op de behandeling reageert. Hij haalde onder andere een bacterie uit de kast die inmiddels weinig belangstelling meer geniet onder wetenschappers. Ten onrechte, zo wist hij uiteindelijk aan te tonen.
De bacterie in kwestie is Chlamydia pneumoniae, waarmee bijna iedereen boven de twintig wel een keer besmet is geraakt, vaak zonder het in de gaten te hebben. Toen men in de jaren negentig erachter kwam dat atherosclerose – de vorming van vettige ophopingen op de vaatwanden, waardoor zwakke plekken ontstaan – een ontstekingsproces is, werd naarstig gezocht naar de veroorzaker daarvan. ‘In aangetast weefsel van de vaatwand bleek C. pneumoniae te zitten. Ook zagen onderzoekers dat mensen die getroffen waren door een hartinfarct vaker een infectie met deze bacterie hadden doorgemaakt’, vertelt De Kruif. ‘Bij muizen die ermee geïnfecteerd werden, zag je een sterk versnelde vorming van atherosclerose.’
Dat leidde tot groot enthousiasme, want we beschikken over een behoorlijk arsenaal aan antibiotica om bacteriën uit de weg te ruimen. Er werden omvangrijke studies opgezet waarbij personen die een hartinfarct hadden doorgemaakt antibiotica kregen toegediend. Na een half jaar werd gekeken of deze hen behoed hadden voor een tweede hartaanval. De resultaten stelden zwaar teleur, en na 2004 is het onderzoek naar C. pneumoniaemin of meer ingestort.
‘Eigenlijk hadden die onderzoekers moeten weten dat de antibiotica niet zouden helpen’, stelt de promovendus. ‘Het is namelijk bekend dat de bacterie zich in cellen kan verschuilen in een sluimerende vorm die later makkelijk te activeren is. Daar kunnen antibiotica niet bij.’
Jammer dat er geen belangstelling meer is voor C. pneumoniae, vindt De Kruif, want er is nogal wat bewijs voor de relatie met hart- en vaatziekten. En er zijn nog vele vragen, zoals: waarom veroorzaakt de bacterie niet bij iedereen een hartinfarct? De Kruif zocht met behulp van muizen uit wat er precies met de stolling gebeurt als er een besmetting met de bacterie optreedt, iets wat nog nooit gedaan was. Eén groep kreeg C. pneumoniaetoegediend, andere groepen werden geïnfecteerd met pneumokokken en klebsiella-bacteriën. De dieren die met de chlamydia-bacterie besmet waren, vertoonden duidelijk meer stolling. En dat geeft weer meer kans op een hartinfarct.
Aangewakkerd
Door deze bevinding hopen De Kruif en zijn collega’s de belangstelling voor C. pneumoniaeweer te hebben aangewakkerd. In het Slotervaartziekenhuis zal het onderzoek in ieder geval doorgaan. Volgende vraag is hoe het komt dat juist de chlamydia-bacterie zo’n grote invloed heeft op de stolling. Van Gorp: ‘We weten dat virussen en bacteriën iets met de stolling doen, vooral bij ernstig zieke patiënten is dat duidelijk. Maar bij C. pneumoniaeis het verband het sterkst.’
Een mogelijke verklaring is er alvast: wellicht is de invloed van de bacterie zo groot omdat deze zich vaak in monocyten verstopt. Deze cellen maken tissue factor aan, en als reactie op C. pneumoniaezetten ze nog een tandje bij. Tissue factor verhoogt de stollingsneiging…. ziedaar het verband. ‘Maar dat is slechts een vermoeden dat we eerst met research aan zullen moeten tonen’, benadrukken de onderzoekers.
Een behandeling zal er voorlopig echter niet zijn. Allereerst ontbreken de middelen die de actieve of inactieve vorm van C. pneumoniaekunnen opsporen. Bovendien zijn er geen medicamenten die de cel in kunnen om de bacterie te doden. Van Gorp: ‘Deze zaken bemoeilijken ook het onderzoek naar het verband tussen C. pneumoniaeen stolling. Daarom kijken we eveneens naar HIV. Dat laat zich gemakkelijker bestuderen.’