Een inwoner van Nederland die besmet blijkt te zijn met HIV, het virus dat aids veroorzaakt, is tegenwoordig niet meer ten dode opgeschreven. Een streng regime van pillen kan het virus onder controle houden. In de landen waar aids het meeste slachtoffers eist is een dergelijke therapie echter onhaalbaar vanwege de hoge kosten. Wel kan de besmetting van moeder op kind grotendeels voorkomen worden, blijkt uit recent onderzoek. Het gaat de goede kant op in de strijd tegen aids, zegt LUMC-internist dr. F.P. Kroon. Hij promoveert binnenkort op onderzoek naar vaccinatie van HIV-geïnfecteerden tegen andere infectieziekten. Ondertussen is hij alweer met ander aids-onderzoek bezig.
De cijfers zijn indrukwekkend. Dr. F.P. Kroon, internist in het LUMC, laat zien hoe de patiëntenpopulatie met aids in de afgelopen jaren is veranderd. In 1995 had het ziekenhuis 117 aids-patiënten in zorg, waarvan er dat jaar zeventien stierven. In 1998 was het aantal patiënten opgelopen tot 160. Dat kwam niet door een grotere toestroom van nieuwe aids-slachtoffers, maar doordat de sterfte drastisch was gedaald: nog slechts twee van de patiënten stierven in 1998.
Het overlijdenspercentage daalde dus in drie jaar tijd van vijftien procent naar iets boven de één procent. Hoe is dat mogelijk? Kroon: "Het komt doordat er nieuwe middelen beschikbaar zijn gekomen. Vóór 1996 was de behandeling voornamelijk gericht op het voorkomen en genezen van andere infectieziekten, die de kop op konden steken dankzij de verzwakking van het immuunsysteem. Tegen HIV zelf, het humaan immunodeficiëntievirus, konden we eigenlijk niet veel doen. Dat veranderde toen in 1996 de combinatietherapie werd geïntroduceerd. Het wordt ook wel ‘triple-therapie’ of ‘cocktail’ genoemd. Zelf spreek ik het liefst van HAART, dat staat voor Highly Active Anti-Retroviral Therapy.
De behandeling bestaat uit toediening van meerdere middelen tegelijk, die de replicatie van het virus krachtig remmen. Dat was een gouden greep. Behandeling met afzonderlijke HIV-remmers gebeurde daarvoor al wel, maar dat gaf meestal slechts een tijdelijke verbetering. Na verloop van tijd zag je dat het virus zich weinig meer van het middel aantrok. Met combinatietherapie lijkt het erop dat we het virus zo’n harde klap kunnen uitdelen, dat het blijvend in een hoekje gedrukt wordt." Dat is ook af te lezen aan het aantal opnamedagen van aids-patiënten in het LUMC. Daarin is een gestage daling te zien, van 940 in 1995 naar 282 drie jaar later. Kroon: “Bij de meeste patiënten kunnen we tegenwoordig volstaan met poliklinische behandeling, voornamelijk om precies bij te houden hoe het met ze gaat. Voor henzelf, maar ook als deel van een landelijk onderzoek naar de effectiviteit van de behandelingen.”
Tien pillen per dag houden HIV eronder
De vooruitzichten van mensen met HIV zijn dus flink verbeterd, maar dat aids nu zou zijn gereduceerd tot een vervelende doch ongevaarlijke ziekte zal niemand uit Kroon’s mond kunnen optekenen. “Weliswaar kunnen we bij een groot deel van de mensen die we met HAART behandelen na een tijdje geen virus meer in het bloed aantonen, maar dat betekent niet dat het nergens in het lichaam meer voorkomt. HIV is erg goed in verstoppertje spelen. In lymfeklieren is het vaak nog wel aan te tonen en we weten dat er vluchthavens zijn waar het virus wel, en de afweercellen onvoldoende kunnen komen, zoals de hersenen. Voor zover ik weet komen de ziekteverschijnselen ook altijd terug als je stopt met de behandeling. Dat is niet zo verwonderlijk, want de medicijnen remmen alleen de replicatie van het virus (zie intermezzo). Een virus dat zich ergens schuilhoudt grijpt dus zijn kans zodra je stopt met de therapie.”
Het effect van HAART is niet bij alle patiënten gelijk. Vooral belangrijk is, of ze al eerder anti-HIV-middelen hebben gehad. Als dat zo is, reageren ze veel slechter op HAART. Het virus heeft dan al kans gezien zich aan de middelen aan te passen. Exacte cijfers heeft hij niet bij de hand, maar Kroon zegt dat de succespercentages voor zulke patiënten rond de zestig procent liggen, terwijl ‘naïeve’ patiënten meer dan 95 procent kans hebben dat de therapie aanslaat. De druiven zijn dus zuur voor degenen die als eersten behandeld werden met een anti-HIV-middel. Destijds was er echter geen redelijk alternatief.
“Inmiddels hebben we ook in de naïeve groep wat meer falers, met name door ‘slecht slikken’. Het is ook niet niks om netjes elke dag je pillen in te nemen. Het zijn er soms wel een stuk of tien, die je op vaste tijden in moet nemen. Mij lijkt dat heel moeilijk op te brengen. Zeker als je je verder gezond voelt; dan zie je de noodzaak niet direct. Overigens is het aantal pillen in de nieuwste vormen van combinatietherapie teruggebracht naar vier.” Hij roemt vervolgens de kwaliteiten van de aidsverpleegkundige van de afdeling, die mensen goed weet te motiveren om trouw te blijven aan de therapie. Het merendeel verdraagt de therapie goed en slikt trouw. En blijft daar gezond bij: veel van hen werken gewoon. De kwaliteit van leven is enorm toegenomen, zegt Kroon. "Voor een arts die aids-patiënten behandelt
In rijke landen heeft de introductie van de effectieve combinatietherapieën dus een enorme impact gehad. Daar woont echter minder dan tien procent van alle HIV-geïnfecteerden. Tweederde van de naar schatting 35 miljoen dragers van het virus bevindt zich in zuidelijk Afrika. Kroon: “Het zure van de hele zaak is, dat die miljoenen mensen in gebieden zitten waar vrijwel geen enkel geneesmiddel voorhanden is. Laat staan zoiets duurs als wij gebruiken.” De medicijnen die Kroon zijn patiënten voorschrijft, kosten circa 1500 gulden per maand. Dat zal voorlopig wel buiten bereik van de armen blijven. Toch is er wel enig goed nieuws te melden over aids in ontwikkelingslanden. In de strijd tegen verticale transmissie, de overdracht van HIV van moeder op kind, wordt belangrijke vooruitgang geboekt.
“Hoewel de bloedsomlopen van moeder en foetus strikt gescheiden zijn, is er tijdens de geboorte wel kans op virusoverdracht”, legt Kroon uit. “Ook tijdens de borstvoeding kan een moeder haar kind nog besmetten. In totaal gaat het om een kans van 25 à 30 procent.” Met toediening van antiretrovirale middelen kan die kans aanzienlijk teruggebracht worden, vertelt hij. "Kortdurende toediening van AZT aan de moeder, in de laatste periode van de zwangerschap, en in de eerste levensweken ook aan het kind, verkleint die kans tot acht procent. En een kortere therapie schijnt ook te werken. Bovendien lopen er nu proeven met combinatietherapie.
“De therapieën werken omdat de overdracht van het virus afhankelijk is van de hoeveelheid virus die er tijdens de bevalling in het bloed van de moeder circuleert. Door die concentratie omlaag te brengen, wordt het risico verkleind. Het feit dat besmetting vooral tijdens de bevalling plaatsvindt, bracht wetenschappers op het idee om kinderen van HIV-positieve moeders met een keizersnede ter wereld te laten komen. In een analyse van meerdere onderzoeken, in het nummer van 1 april 1999 van het vermaarde tijdschrift The Lancet, schrijft een internationale groep onderzoekers dat een keizersnede de kans op virusoverdracht tijdens de geboorte met ongeveer de helft kan verkleinen. Bij vrouwen die tevens antiretrovirale therapie kregen, was die kans nog maar twee procent. De fabrikant van AZT heeft inmiddels laten weten het middel tegen een sterk gereduceerde prijs aan ontwikkelingslanden aan te zullen bieden.
Naar aanleiding van het Lancet-artikel (dat vanwege het grote belang van de bevindingen al vóór 1 april op de Interneteditie van het tijdschrift te lezen was) heeft de Nederlandse Vereniging van Aids-behandelaren op 30 maart 1999 het voorstel gedaan om bij zwangere HIV-geïnfecteerden pas een keizersnede te overwegen als de virale load – het aantal viruskopieën per milliliter bloed – boven de 10.000 ligt. Bij een lagere virusdichtheid wegen de nadelen van de ingreep niet op tegen het verlaagde infectierisico.
Acute HIV-infectie meteen aanpakken
Ook in Nederland speelt verticale transmissie van HIV een rol. Recent advies van de Gezondheidsraad geeft aan dat aan zwangere vrouwen in Nederland de HIV-test moet worden aangeboden. Wat Kroon betreft is dat een goede zaak. Op het moment dat hij die beslissing wil toelichten, gaat de telefoon. Kroon praat even en keert zich daarna richting interviewer. De beller blijkt een huisarts te zijn die vermoedt dat hij een ‘acute hiv-er’ in zijn praktijk heeft. Kroon: “Dat is iemand die nog maar kort geleden geïnfecteerd is. In ongeveer veertig procent van de gevallen zie je bij een infectie met HIV een acuut ziektebeeld, dat lijkt op griep en op de ziekte van Pfeiffer. Het is alleen wat heftiger en langduriger dan een gewoon griepje. We hebben huisartsen in de regio op het hart gedrukt om, als ze iemand met zulke verschijnselen in hun praktijk zien, goed door te vragen naar riskant gedrag. Als blijkt dat ze in de voorafgaande tijd de kans hebben gelopen om met HIV besmet te raken, dan moet het bloed getest worden op aanwezigheid van HIV. Dat gebeurt hier.”
Tot enkele jaren geleden ging men ervan uit dat het geen zin had om HIV te bestrijden voordat er aids-verschijnselen optraden. Nu is echter al een tijdje gebruikelijk om iedereen die besmet is te behandelen teneinde het virus onder controle te houden. Kroon probeert nog een stap verder te gaan. Hij zegt goede hoop te hebben dat met een onmiddellijke start van combinatietherapie, in de acute fase van de infectie, het virus totaal uit te bannen is. Telefoontjes als van deze huisarts klinken hem dus als muziek in de oren. Gaat het inderdaad om een HIV-infectie, dan zal de patiënt op zeer korte termijn kunnen beginnen met het slikken van antiretrovirale middelen. Of het virus daarmee voorgoed uit te bannen is, zal later blijken.
Griepprik voor aids-patiënten
Kroon houdt zich al ongeveer zeven jaar bezig met de behandeling van aids-patiënten en met wetenschappelijk onderzoek op dat gebied. Hij hoopt op 27 april 1999 te promoveren op onderzoek dat voornamelijk gaat over de reactie van het humorale deel van het immuunsysteem van HIV-geïnfecteerden op inenting tegen infectieziekten. Voor prof. dr. R. van Furth, één van de twee promotoren van Kroon, is dit overigens de laatste maal dat hij als zodanig fungeert. Van Furth heeft dan in totaal 58 maal de rol van promotor vervuld, een ongekend aantal.
Toen Kroon aan zijn onderzoek begon was zijn onderwerp een thema waar veel belangstelling voor bestond, omdat vaccinatie werd gezien als één van de weinige mogelijkheden om het immuunsysteem van aids-patiënten een duwtje in de rug te geven. Aanleiding voor het promotieonderzoek vormde het advies van de Gezondheidsraad om alle HIV-geïnfecteerden in te enten tegen griep. Kroon twijfelde aan het nut daarvan, omdat de patiënten immers een verminderde afweer hadden. Vaccinatie zou dan misschien geen productie van antistoffen meer kunnen opwekken. In overleg met zijn huidige promotoren, prof. dr. R. van Furth en prof. dr. J.T. van Dissel, besloot hij om de vaccinatie te geven en er tegelijk een onderzoek van te maken. Naast het griepvaccin testte hij nog een aantal andere vaccins. Overigens bleek inderdaad dat patiënten met een ernstig gestoorde afweer geen baat hadden bij toediening van het griepvaccin.
De introductie van HAART heeft echter ook hier veel veranderd. Kroon: “De hele basis voor mijn proefschrift was al klaar, toen duidelijk werd dat de afweer van de patiënten zich spectaculair herstelde met HAART. Griep vormt daardoor eigenlijk geen bijzonder probleem voor de hedendaagse hiv-er, en ook het belang van andere vaccinaties is afgenomen. Ik heb toen besloten om extra onderzoek te doen, naar de invloed van HAART op de humorale immuunreactie op vaccinatie. Zo kwam er nog een hoofdstuk bij.” Daarin concludeert hij dat behandeling met een combinatie van effectieve virusremmers inderdaad niet alleen het aantal T-cellen doet toenemen, maar dat ook de reactie op vaccinatie veel minder verstoord is.
Verlost Armenië de wereld van aids?
Armenië is niet het eerste land waar je aan denkt als het gaat om het lanceren van nieuwe geneesmiddelen. Toch is in Armenië een middel gevonden dat volgens de ontdekkers mensen volledig kan genezen van aids. Artsen claimen dat ze al veertien mensen succesvol met het geneesmiddel hebben behandeld. Het staat sinds 24 februari 1999 officieel geregistreerd bij het Armeense Ministerie van Gezondheid onder de naam ‘Armenicum’. De veertien behandelde patiënten vormden bijna de hele bekende populatie HIV-geïnfecteerden die Armenië rijk was. Minister van Gezondheid Nikogosian riep in een persconferentie op 23 maart ook buitenlandse aids-patiënten op om deel te nemen aan klinische tests. Zij kunnen zich aanmelden voor de experimenten via Armeense diplomaten overal ter wereld. Patiënten uit de Oekraïne zeiden in een eerste reactie er weinig voor te voelen om als proefkonijn te fungeren. “Ik denk dat een man die aan aids lijdt nog tien tot vijftien jaar kan leven als hij een normaal leven leidt, terwijl er niets bekend is over de mogelijke gevolgen van de behandeling die de Armeense doktoren aanbieden”, aldus een 26-jarige patiënt. Inderdaad is Armenicum met geheimzinnigheid omgeven. De eerste geruchten erover belandden eind februari in de Armeense pers en werden al snel door alle betrokkenen bevestigd. Over het werkingsmechanisme van het middel is ruim een maand later echter nog niets bekend. Enige scepsis lijkt dan ook op zijn plaats. Meer informatie is te vinden op http://noyan-tapan.am/home/aids/index.htm
HIV en afweer
HIV is een retrovirus. Dat betekent dat het virus na het infecteren van een menselijke cel eerst zijn erfelijk materiaal, opgeslagen als RNA, moet kopiëren naar de vorm die de cel als blauwdruk gebruikt: DNA. De cel maakt daar weer RNA-afdrukken van, waarna viruseiwitten gemaakt worden. Deze klasse virussen dankt haar naam aan dit proces van terugkopiëren van RNA naar DNA, (retro is Latijn voor terug), dat in een normale cel niet plaatsvindt. Een deel van de pogingen om HIV aan te pakken concentreert zich daarom op deze stap in zijn levenscyclus.
HIV infecteert vooral, maar niet uitsluitend, een bepaald type witte bloedcel: de CD4+ T-lymfocyt. Het aantal CD 4+ T-lymfocyten neemt daardoor af en is een goede maat voor de voortschrijding van de ziekte. Bij een acute infectie met HIV daalt de concentratie van deze T-cellen in het bloed, maar herstelt zich binnen enkele weken weer. In eerste instantie lijkt het dan alsof de infectie succesvol bestreden is. Na verloop van tijd, bij het ontwikkelen van aids, gaat de concentratie echter steeds verder omlaag, waardoor het immuunsysteem van de patiënt steeds verder verzwakt.
CD4+ T-lymfocyten zijn als helper betrokken bij verschillende typen afweerreacties. Met name de cellulaire afweer, gericht tegen ontspoorde of geïnfecteerde cellen van het eigen lichaam, raakt verstoord bij een te lage concentratie van deze T-cellen. Vaak zijn tumoren en chronische infecties het gevolg. Uit het promotieonderzoek van Kroon blijkt dat ook de humorale afweer, die helpt bij het opsporen en vernietigen van bepaalde virussen en bacteriën, grotendeels verstoord wordt. Dat is op zich geen nieuws. Wel verschafte het onderzoek van Kroon nieuwe inzichten in de betrokkenheid van CD4+ T-lymfocyten bij het opwekken van immuniteit. Die verschilt per type molecule waar de herkenningsreactie zich op moet richten. Kroon concludeert uit zijn onderzoek onder meer, dat ook sommige immuunreacties die bekend stonden als T-cel onafhankelijk er op achteruit gingen bij een vermindering van het aantal T-helpercellen.