Je leest:

Leidse ontdekking verschaft meer inzicht in verward immuunsysteem

Leidse ontdekking verschaft meer inzicht in verward immuunsysteem

Auteur: | 14 september 2001

Afweercellen kunnen op het eerste gezicht volkomen onlogische dingen doen. Zo kan een afweerreactie tegen een virus leiden tot transplantaatafstoting of een auto-immuunziekte. Hoe komt dat? Eén van de mogelijke verklaringen is moleculaire mimicry: sporen van de ziekteverwekker lijken zo op lichaamseigen materiaal (of materiaal van een donororgaan), dat het afweersysteem in zijn ijver niet alleen cellen vernietigt die door de ziekteverwekker zijn geïnfecteerd, maar ook gezonde cellen.

Fundamenteel onderzoek van dr. Mirjam Heemskerk en haar collega’s leverde bewijs voor een onverwacht mechanisme dat een rol zou kunnen spelen in de mimicry. Onverwacht, omdat het erop lijkt dat een enkel type afweercel in staat kan zijn twee structuren te herkennen die op het eerste gezicht sterk verschillen. Voor een onverwachte kruisreactie zou een grote overeenkomst tussen ziekteverwekker en lichaamseigen materiaal dus niet per se nodig zijn.

Ingewikkelde sleutels

De ontdekking van Heemskerk en haar medeonderzoekers van de afdeling Hematologie van het LUMC draait om T-cellen: afweercellen in het lichaamsvocht die speciaal zijn toegerust om geïnfecteerde lichaamscellen te herkennen en ze te doden. Hoe ze zulke cellen herkennen is pas de laatste tientallen jaren duidelijk geworden. De afdeling Hematologie doet veel onderzoek op dit gebied. Centraal bij de herkenning staan T-celreceptoren, die als een soort ingewikkelde sleutels uit de buitenste laag van deze afweercellen steken. Door de receptoren te kloneren (zie intermezzo) zijn hun eigenschappen te onderzoeken.

Als de T-celreceptor de sleutel is, wat is dan het slot? Dat bestaat altijd uit twee delen: een los stukje van een eiwit (een antigeen) en een groot eiwitcomplex, MHC oftewel HLA, waarin dit eiwitstukje vastgeklemd zit. Samen steken ze uit de cel, als een soort half geopende hand met iets erin. Het antigeen dat vastgeklemd zit, kan van een indringer zijn, maar het kan ook uit de eiwitvoorraad van de cel zelf afkomstig zijn. In dat laatste geval is het natuurlijk niet de bedoeling dat er T-cellen op reageren, en in een gezond lichaam gebeurt dat ook niet of nauwelijks. T-cellen die dat zouden kunnen doen ontstaan wel, maar die worden in rust gehouden en onderdrukt, zodat ze niet tegen gezonde weefsels in de aanval gaan.

Hobbels en kuiltjes

Het ideale ‘slot’ voor de ‘sleutel’ van een T-cel is dus een HLA-complex met een lichaamsvreemd stukje eiwit erin, dat toevallig precies bij die ‘sleutel’ past. “Dat passen kun je letterlijk nemen”, zegt onderzoekster Heemskerk. “De hobbels en kuiltjes, de positief en negatief geladen groepen van de receptor en zijn doelwit passen in elkaar en blijven vastzitten. Als er voldoende van die verbindingen zijn gelegd, een stuk of vijftig minimaal, dan komen er binnen de doelwitcel allerlei processen op gang die leiden tot zijn vernietiging. Dat is tenminste het geval als het gaat om een HLA-complex van klasse I op een ‘gewone’ cel. Ja, het is vrij ingewikkeld. En ik vertel nog lang niet alles. Wat nu even belangrijk is: er zijn twee klassen HLA. De eerste komt op alle cellen voor – behalve bijzondere gevallen, zoals rode bloedcellen – en de tweede alleen op APC’s, speciale cellen die een rol spelen bij het opwekken van een afweerreactie.”

Op dat tweede type zouden alleen de zogenaamde T-helpercellen reageren, maar het onderscheid tussen helper- en killercellen is niet zo zwart/wit, zegt Heemskerk. Ze gaat er liever niet verder op in, want het is al gecompliceerd genoeg. Wat wel belangrijk is: een T-cel gaat pas andere cellen te lijf als hij is geactiveerd door een APC. Hij gaat zich dan bovendien delen, zodat er een groot aantal van deze T-cellen ontstaat.

Op non-actief gesteld

“Ook belangrijk om te weten”, gaat ze verder, “is het feit dat de HLA-complexen van verschillende mensen niet gelijk zijn.” Het komt erop neer dat er een aantal varianten bestaat en ieder mens daaruit een selectie heeft. T-cellen kunnen soms heftig reageren op een lichaamsvreemd HLA-complex. Daar zullen ze in de natuur niet snel mee in aanraking komen, maar bij orgaan- en weefseltransplantaties vormt dit een groot probleem. Een T-cel die zijn agressie richt op een HLA-type dat van een ander lichaam afkomstig is, heet in wetenschappelijke termen alloreactief. Het zijn dus cellen waarvan de receptor blijkbaar op een lichaamsvreemd HLA-complex past. Aan dit soort cellen doet Heemskerk veel onderzoek.

“Het klinische probleem waar wij ons op richten, heeft te maken met leukemie. Bij die ziekte bestaat de behandeling vaak uit een combinatie van chemotherapie en bestraling om het beenmerg te vernietigen, waarna er donorbeenmerg wordt ingebracht. Nu stammen alle bloedcellen af van beenmergcellen, dus ook de T-cellen. De patiënt krijgt beenmerg dat zo goed mogelijk aansluit bij zijn eigen HLA-typering, maar donor en ontvanger zijn meestal op een aantal punten toch zo verschillend, dat een afweerreactie van donorcellen tegen weefsels van de patiënt zou kunnen ontstaan. Gelukkig worden ontstane T-cellen die het lichaam van de ontvanger willen aanvallen meestal op non-actief gesteld, zodat er weinig van zulke alloreactieve T-cellen in de aanval gaan.”

Alleen leukemiecellen te lijf

Toch kan er een moment komen waarop alloreactieve cellen juist welkom zijn: als de leukemie toch weer de kop opsteekt. Heemskerk: “Blijkbaar zijn er dan beenmergcellen van de patiënt die de behandeling hebben overleefd. Het kan dan helpen om witte bloedcellen van de beenmergdonor te injecteren. De T-cellen van de donor gaan dan de leukemiecellen te lijf, omdat die herkend worden als lichaamsvreemd. Helaas blijft het daar niet bij en worden ook andere cellen van de ontvanger aangevallen. Dat maakt het gevaarlijk.”

In theorie moet het mogelijk zijn om T-cellen te maken, die alleen de leukemiecellen aanvallen en geen andere cellen, zegt Heemskerk. Dat kan door T-celreceptoren te kiezen die specifiek reageren op stukjes van eiwitten die wel in leukemiecellen, maar niet in andere cellen voorkomen. Heemskerk: “Die willen we inbouwen in krachtige afweercellen, die vervolgens de leukemiecellen te lijf zullen gaan. Dat gaat niet probleemloos. Maar toch: ik verwacht dat we over een jaar of vier de eerste proeven met patiënten kunnen beginnen.”

Wat heeft dit alles nu te maken met auto-immuunziekten? Niet direct veel, maar indirect misschien wel. Heemskerk: “We hebben een T-celreceptor gevonden, die dubbel reageert. Hij herkende een HLA-complex van klasse I met een antigeen erin, maar deed dat ook met een ander HLA-complex, toevallig van klasse II, waarin een heel ander antigeen geklemd zat. Dat is bijzonder, want tot nu toe ging men ervan uit dat zo’n receptor specifiek reageert op slechts één combinatie van HLA en antigeen.”

Agressie op andere plaats

“Dit zou een aanwijzing kunnen zijn”, zegt Heemskerk, die zoals het wetenschappers betaamt graag een slag om de arm houdt, “dat er T-cellen bestaan die naast het werk waarvoor ze geactiveerd zijn ook iets anders doen. Dan zou het dus kunnen vóórkomen dat een virus een reactie van het immuunsysteem opwekt, maar dat de T-cellen die daarbij ontstaan ook agressief reageren op een hele andere plaats in het lichaam, aangrijpend op een HLA-antigeen combinatie die er ogenschijnlijk niets mee te maken heeft.”

Zo zou in theorie het begin van een auto-immuunziekte kunnen ontstaan. De betrokkenheid van het virus zou in zo’n geval erg moeilijk te ontdekken zijn, omdat het lichaamseigen antigeen waarop de T-cellen reageren er heel anders uit kan zien dat het virusantigeen. Heemskerk zegt dit zelf niet verder te gaan onderzoeken, omdat het maar een zijspoor in het leukemieonderzoek is. “Maar andere wetenschappers zullen er ongetwijfeld verder mee aan de slag gaan. Wij zullen ons richten op de relatie tussen alloreactie en anti-leukemie reactiviteit, en eventuele relaties met virusinfecties daarbij.”

Het woord ‘kloneren’ associeert u waarschijnlijk direct met het schaap Dolly, het eerste zoogdier dat met erfelijk materiaal uit een lichaamscel wist op te groeien. Wat de onderzoekers daarbij hadden gedaan was inderdaad een voorbeeld van kloneren. Het begrip is echter breder. Het hoeft niet te betekenen dat een heel organisme wordt ‘gekopieerd’; het kan ook gaan om een deel ervan. Of een deel van een deel, zoals onderzoekers van het afweersysteem doen. Ze halen een stukje van het DNA uit een T-cel, kopiëren dat, en brengen de kopieën in andere T-cellen. Mirjam Heemskerk, staflid van de afdeling Hematologie: “We doen onderzoek naar T-celreceptoren, ingewikkelde eiwitconstructies op het celoppervlak van deze afweercellen. Die zijn voor elke T-cellijn verschillend, doordat het DNA dat voor die eiwitten codeert in een voorstadium door elkaar gehusseld wordt. Dat zijn de stukken DNA die wij kloneren. Zo maken we T-cellen die voorzien zijn van de receptoren die wij willen dat ze hebben.”

Dit artikel is een publicatie van Cicero (LUMC).
© Cicero (LUMC), alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 14 september 2001

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.