Je leest:

Chromosomen splitsen complex gedrag op

Chromosomen splitsen complex gedrag op

Auteur: | 27 februari 2004

Martien Kas ontrafelt de genetische basis van gedrag via eenentwintig bijzondere muizenstammen. Genetisch onderzoek in de versnelling.

Het opsporen van nieuwe genen die coderen voor interessante eiwitten en eigenschappen mag essentieel zijn in veel biologisch onderzoek, gesneden koek is het nog lang niet. De snelste methode, het maken van mutanten, biedt bij ingewikkelde eigenschappen geen soelaas. Het uitschakelen van één gen heeft vaak weinig effect op het uiterlijk of gedrag van een organisme. Daar staat tegenover dat de omgekeerde benadering uitermate arbeidsintensief is. Inzoomen op het genoom bij een organisme dat kampt met een afwijking, de zogeheten QTL-analyse, vergt vele omslachtige kruisingen tussen stammen.

Het is daarom veelbelovend dat een nieuwe methode zijn vruchten begint af te werpen. Met ‘chromosoom-substitutie-stammen’ van bijvoorbeeld muizen is het veel makkelijker zoeken naar genen – als je de stammen eenmaal hebt, tenminste. De kiem van de methode ligt in een publicatie in Nature Genetics van maart 2000. Daar beschrijven Amerikaanse genetici onder leiding van Eric Lander een bijzondere collectie van 21 muizen. De onderzoekers hebben twee zeer verschillende muizenstammen net zo lang gekruist en teruggekruist totdat ze 21 muizen hadden die telkens 20 eigen chromosomen bezitten en één intact chromosoom van de andere stam.

Het resultaat van dit genetische monnikenwerk ziet eruit alsof je met een pincet van de 21 muizenchromosomen er telkens één vervangen hebt door een chromosoom van een andere stam. Deze chromosoom-substitutie-stammen (CS stammen) maken genetische analyses een stuk makkelijker. Via Csstammen waarbij de ene originele stam een eigenschap niet heeft en de andere wel, bijvoorbeeld de gevoeligheid voor testikel-kanker, leidt de zoektocht naar het verband tussen die eigenschap en een stuk DNA meteen naar één chromosoom. Voor testikelkanker bij muizen is dat chromosoom 19, zo beschrijven de onderzoekers in Nature Genetics als proof of principle. Daarna is er nog steeds QTLonderzoek nodig om het betrokken gen op chromosoom 19 te identificeren.

Recombinatie

Het maken van deze chromosoom-substitutie-stammen is mogelijk doordat er niet altijd crossing over optreedt tijdens de meiose. Hoewel recombinatie van chromosomen als een belangrijke functie van de meiose geldt, blijkt het bij muizen niet altijd te gebeuren. Hoe vaak een chromosoom niet recombineert, verschilt per chromosoom. Bij de gebruikte muizen varieert het tussen de 7 en de 41 procent. Gemiddeld blijft een chromosoom intact bij een op de vijf meioses. Maar het maken van de CS-stammen is wel veel, heel veel werk. Dat erkennen Lander en collega’s: ‘The catch, of course, is that a CSS panel must first be generated for a strain combination of interest. For the mouse, a total of 21 strains must be constructed through a breeding program of roughly 2-3 years in duration.’

Kant en klaar

Bioloog dr. Martien Kas, van het Rudolf Magnus Instituut voor Neurowetenschappen en het UMCU in Utrecht, heeft het slim aangepakt. Hij zette een samenwerking op touw met de groep van Lander, en heeft nu deze CS-muizenstammen kant en klaar. Kas wil met de CS-stammen de genetische basis van gedrag in kaart brengen. Hij wil complex gedrag zoals hyperactiviteit, angst, eten sociaal gedrag ontrafelen. Dat is een nieuwe toepassing van de CS-methode. ‘Voor zover ik weet, is er nog nooit iets over gedragsonderzoek met deze muizenstammen gepubliceerd.’ Zijn uitgangspunt is dat de totstandkoming van gedrag een optelsom is van verschillende elkaar beïnvloedende factoren. Het hebben van honger bijvoorbeeld zal het verkennende gedrag ‘eten zoeken’ activeren, maar het zoekgedrag wordt geremd door de overweging ‘ontwijk predatoren’. ‘Door middel van gedragsonderzoek probeer ik deze verschillende elementen van gedrag te dissociëren en de genetische basis te bepalen.’

Dat blijkt inderdaad goed te gaan in een model dat Kas gebruikt om hyperactiviteit en angst te meten. Uit zijn onderzoek blijkt dat sommige CS-stammen specifiek bijdragen aan angst of aan hyperactief gedrag. Dat betekent dat componenten van angst en hyperactiviteit op aparte chromosomen liggen. Via verdere kruisingen is Kas nu op zoek naar de verantwoordelijke genen. ‘Ik had niet verwacht zo snel resultaten te vinden. Ik wist natuurlijk niet zeker of het gedrag via chromosomen uit elkaar te halen was. Maar het werkt goed.’

Psychiatrie

Met deze fundamentele kennis hoopt Kas in de toekomst bij te dragen aan onderzoek naar de oorzaak van neuropsychiatrische aandoeningen, zoals angst- en eetstoornissen, ADHD, schizofrenie en autisme. Psychiatrische aandoeningen zijn bij uitstek geschikt om uiteengerafeld te worden, omdat sommige gedragingen veel voorkomen bij verschillende aandoeningen. Zo komt hyperactief gedrag voor bij ADHD, maar ook vaak bij de eetstoornis anorexia nervosa. De vraag is of deze overlappende gedragingen, in dit geval hyperactiviteit, bij verschillende aandoeningen worden gereguleerd door dezelfde biologische processen.

Als hij muizengenen opspoort zal hij daarna op zoek gaan naar equivalente genen bij psychiatrische patiënten. Kas: ‘Als bioloog wil ik graag begrijpen hoe complex gedrag tot stand komt. Een pré van ons instituut is dat we basaal neurowetenschappelijk en klinisch onderzoek naast elkaar kunnen doen. Uiteindelijk hoop ik nieuwe genen te vinden die een rol spelen bij de regulatie van gedrag en bij de ontwikkeling van gedragsstoornissen.’

Dit artikel is een publicatie van Bionieuws.
© Bionieuws, alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 27 februari 2004

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.