Je leest:

Cholesterol slaat op tilt

Cholesterol slaat op tilt

Auteurs: en | 30 maart 2001

Ruim tien miljoen Nederlanders en Belgen hebben een te hoog cholesterolgehalte. Teveel en vooral vet eten is hier meestal de oorzaak van, maar soms ligt een erfelijke afwijking eraan ten grondslag. Hoewel deze ziekte adequaat te behandelen is, hebben weinig patiënten er profijt van. Niet veel artsen herkennen deze erfelijke ziekte namelijk.

Een 34-jarige vrouw overlijdt onverwachts aan een hartaanval. Haar ongeruste, jongere zus komt een maand later bij de huisarts. Uit een bloedtest blijkt dat haar bloed te veel cholesterol bevat. Een week later overlijdt ook zij totaal onverwachts door hartfalen. De nu alert geworden arts vraagt de overgebleven broer op het spreekuur te komen. Hij test zijn bloed en stelt de diagnose: familiaire hypercholesterolemie (FH), een erfelijke ziekte die leidt tot een teveel aan cholesterol.

Fictie? Nee, dit is bijna dagelijkse praktijk. In Nederland en België lijden zeker 60.000 mensen aan deze ziekte zonder het te weten. Met medicijnen en een dieet kan een patiënt net zo oud worden als ieder ander, als hij er maar op tijd achterkomt. Maar jammer genoeg herkennen artsen de ziekte slechts in tien procent van de gevallen. De laatste jaren neemt de kennis over de ziekte toe, en de opsporing van nieuwe patiënten gaat ook steeds beter. In het Amsterdamse AMC onderzoekt een tienkoppig team het genetisch materiaal in de Nederlandse patiëntenvijver. Cholesterol is een essentieel onderdeel van celmembranen en een belangrijke bouwstof voor hormonen. Toch kan deze nuttige stof zich ook tegen ons keren. Als het fout gaat met de cholesterolhuishouding en de hoeveelheid van deze vetachtige stof in het bloed te veel stijgt, neemt de kans op dichtslibben van de bloedvaten sterk toe – met vaak een vroegtijdig overlijden tot gevolg.

Antennes voor vetpakketjes

ldl-receptor. De ldl-receptor bestaat grofweg uit vier onderdelen: het rode gedeelte bindt aan het vetbolletje, het blauwe gedeelte zorgt voor de correcte vouwing van de eiwitsliert waaruit de receptor bestaat, het gele gedeelte verankert het eiwit in het celmembraan en het groene gedeelte, dat aan de binnenkant van de membraan zit, geeft signalen door voor de opname van het vetpakketje door de cel.

Cholesterolopname. De binding van een ldl-deeltje aan de receptor triggert het opnamemechanisme. Het kuiltje waarin de receptoren zich bevinden wordt dieper en vormt een blaasje. Dit stukje membraan snoert af en het blaasje met de receptoren en vetdeeltjes gaat de cel in. Hier worden de vettransportdeeltjes losgekoppeld en de lege receptoren keren weer terug naar het celmembraan.

In de gezonde situatie houdt de lever de hoeveelheid cholesterol op peil: het orgaan neemt de vetachtige stof uit het voedsel op; daarnaast maakt hij zelf de verder benodigde hoeveelheid. Het is het logistieke centrum van het vettransport in het lichaam. Omdat vetten slecht oplossen in bloed, verpakt de lever deze stoffen (waaronder cholesterol) in pakketjes, de zogenoemde lipoproteïnen. Deze gaan via de bloedbaan naar plaatsen waar cholesterol nodig is. De pakketjes bestaan in verschillende vormen, elk met een eigen ‘adressering’. Zo vervoert LDL (Lage-Dichtheid Lipoproteïne) cholesterol van de lever naar de cellen toe; HDL (Hoge-Dichtheid Lipoproteïne) haalt de vetachtige stof uit de cellen op en voert deze af naar de lever. In deze cholesterolkringloop komen beide soorten transportdeeltjes steeds weer terug bij de lever om het opgehaalde (HDL) en niet-gebruikte (LDL) cholesterol af te geven. En daar kan het mis gaan. De opname van de terugkerende vetpakketjes loopt normaal via bepaalde ‘antennes’, de receptoren. Het oppervlak van elke cel zit vol met verschillende typen receptoren. Zo’n receptor bestaat uit een lange, op een bepaalde manier gevouwen, eiwitsliert. Verankerd in de celmembraan steekt hij voor het grootste gedeelte naar buiten uit. Hij tast als het ware de vochtrijke omgeving af op zoek naar specifieke stoffen. Elke soort receptor herkent een bepaalde stof, bijvoorbeeld een zeker hormoon. De LDL-receptor die deze gelijknamige vetpakketjes herkent, zit op de levercel. Als de receptor een LDL-deeltje herkent, grijpt hij het vast. De levercel merkt dit op en haalt de vetbolletjes met receptor en al naar binnen.

Grotere kans op hartaanval

Knobbels. Bij de ziekte familiaire hypercholesterolemie (FH) zijn karakteristieke vetophopingen zichtbaar als knobbels op de handen en de hiel.

Ophopingen in hoornvlies. De iris van dit oog van een fh-patiënt heeft een heel donkerbruine kleur; de lichtgele rand om de iris ontstaat door cholesterolophoping in het hoornvlies.

Bij de erfelijke cholesterolziekte doen de LDL-receptoren het niet. De lever kan dan geen cholesterol opnemen waardoor de stof zich opstapelt in het bloed en in verschillende weefsels. Het vet hoopt zich vooral op in de achillespees, in de strekpezen van de vingers, rond de knokkels van de handen en in het hoornvlies en dit geeft karakteristieke uiterlijke kenmerken. Vooral bij jonge mensen zijn de vetophopingen nog niet duidelijk te voelen of te zien. Ook voelt een patiënt zich over het algemeen niet ziek. Daarom komt de ziekte meestal pas na een cholesterolbepaling aan het licht. Maar dertig procent van de mensen met FH weet dat ze een te hoog cholesterolgehalte hebben en slechts tien procent weet dat het door die ziekte komt. Zonder behandeling stapelt het vet zich ondertussen steeds meer op in de bloedvatwand en zorgt het voor slagadervernauwingen. De kans op een hartaanval voor het zestigste levensjaar is voor iemand met deze ziekte – zonder behandeling – vijf keer zo hoog als voor een gezond persoon.

Zevenhonderd variaties

Een kapotte receptor ontstaat door een fout in het DNA dat codeert voor de receptor. Fouten in verschillende stukken van het receptor- DNA geven elk een specifiek probleem: de receptor belandt niet in het celmembraan, hij vouwt niet correct of hij kan geen vetpakketje binden. Waar het probleem zich ook bevindt, het uiteindelijke effect is in meerdere of mindere mate hetzelfde: een verminderde cholesterolopname. Hierdoor stijgt het cholesterolgehalte in het bloed boven de normale waarde. Dit heet hypercholesterolemie. Op dit moment zijn wereldwijd ruim zevenhonderd verschillende veranderingen in het genetisch materiaal bekend die leiden tot FH. Alleen al in Nederland staat dit aantal op honderdzestig. Er bestaan dus veel verschillende manieren om een kapotte receptor te krijgen met allemaal dezelfde ziekte tot gevolg. Wereldwijd komt de ziekte voor bij een op de vijfhonderd mensen (in Nederland zelfs iets vaker); het is hiermee de meest voorkomende erfelijke stofwisselingsziekte ter wereld.

Geen nieuwe ziekte

De standaardanalyse van het bloed van een vermoedelijke FH-patiënt bestaat uit het controleren op de elf meest voorkomende genetische afwijkingen. Dit gebeurt in een speciaal laboratorium van het Academisch Medisch Centrum in Amsterdam. Als hierna onduidelijkheid blijft over de genetische basis van de aandoening van de patiënt, volgt een uitgebreide analyse van het bloed. In het AMC-lab ontdekken de analisten regelmatig nieuwe genetische variaties; vaak nieuw voor Nederland, maar soms is er zelfs sprake van een nog niet eerder ontdekte mutatie. Als erfelijke ziekte gaat FH over van ouder op kind. Ongeacht het geslacht heeft iemand met FH, als drager van het ziekmakende gen, vijftig procent kans op een kind met dezelfde ziekte. Als beide ouders ziek zijn, neemt dit percentage toe tot vijfenzeventig. Het kind heeft dan ook vaak een ernstigere vorm van FH. Honderd jaar geleden had niemand van FH gehoord en nu lijden veel mensen eraan. Het lijkt een recent ontstane ziekte; het tegendeel is echter waar. Mensen werden tot voor kort niet oud genoeg om de nadelige gevolgen van een kapotte receptor te ondervinden. Pas nu de mens oud wordt, merken we dat bepaalde genetische verschillen gezondheidsproblemen met zich meebrengen. De moleculaire basis was er al die tijd al, maar de ziekte lijkt nieuw. Iemand met deze ziekte overlijdt weliswaar vaak vroegtijdig, maar meestal pas nadat hij al kinderen heeft gekregen. Hierdoor kunnen steeds meer fouten in het DNA van de receptor ontstaan zonder dat er enige negatieve selectie optreedt: het gen wordt door de natuurlijke selectie over het hoofd gezien.

‘Slechte’ vorm meten

Vaak spreken mensen over goed en slecht cholesterol. Toch is het niet de stof zelf maar de verpakkingsvorm die de vetachtige substantie slecht maakt. LDL-cholesterol (de ‘slechte’ vorm) gaat het lichaam in en kan daar schade veroorzaken door opstapeling in de bloedvatwanden, waardoor de slagaderen dichtslibben. HDL-cholesterol gaat het lichaam uit, daar hebben we dus juist geen last van, vandaar de benaming ‘goed’. Bij de controle van cholesterol in het bloed wordt het totale cholesterol gemeten, dus de ‘goede’ én de ‘slechte’ vorm. Een gezond persoon heeft een maximale waarde van 5,5 millimol cholesterol per liter bloed; bij een FH-patiënt kan deze waarde oplopen tot 26. Bij familiaire hypercholesterolemie werkt de LDL-receptor niet, alleen de hoeveelheid ‘slechte’ cholesterol neemt dus toe. In 85% van de gevallen staat de definitieve diagnose pas vast na bepaling van specifieke veranderingen in het DNA van de receptor van de patiënt. Als in een familie veel mensen met hart- en vaatziekte voorkomen en meerdere familieleden hieraan op relatief jonge leeftijd overlijden, kan een arts na het vinden van een patiënt adviseren om de familie genetisch te laten screenen. Bij een screening gaan prikkers het land in en verzamelen buisjes bloed van zoveel mogelijk familieleden. In het lab onderzoeken analisten het DNA op veranderingen en brengen ze de hele familie in kaart. De artsen stellen vervolgens de familieleden op de hoogte of ze wel of niet de ziekte hebben. Overigens wil niet iedereen zomaar meedoen aan een familieonderzoek uit angst voor problemen met verzekeringen en werk.

Mislukking

Wanneer de ziekte vroegtijdig is vastgesteld, geeft dit de mogelijkheid om bijtijds een preventieve behandeling te starten. De therapie is gericht op het verlagen van het cholesterolgehalte in het bloed. Een dieet beperkt de inname van cholesterol en vet via de voeding; de medicijnen versterken dit effect door de opname van cholesterol uit het voedsel te verminderen. Verder verhogen deze de opname van cholesterol door de lever. De kans om vroegtijdig te overlijden aan hart- en vaatziekten neemt hierdoor aanzienlijk af. Met een tijdige start neemt de levensverwachting met twintig tot vijfentwintig jaar toe. Niet alle patiënten reageren even goed op de behandeling. Bij sommige mensen werkt het dieet niet, bij anderen slaan de medicijnen niet aan. Er lopen sinds kort onderzoeken naar de genetische aanleg voor ongevoeligheid voor cholesterolverlagende medicijnen en naar de redenen voor het mislukken van een dieet. Het accent van het onderzoek verlegt zich langzaam van het zoeken naar fouten in het DNA van de receptor naar de vraag waarom de behandeling niet aanslaat. Want ook dit blijkt vaak een genetische basis te hebben.

Dit artikel is een publicatie van Natuurwetenschap & Techniek.
© Natuurwetenschap & Techniek, alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 30 maart 2001
NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.