Je leest:

Chip-organen voor het lab

Chip-organen voor het lab

Auteur: | 22 juni 2012

Al jaren werken wetenschappers aan zogenoemde organen op een chip. Deze minuscule orgaanmodellen dienen als testplatform voor medicijnen en kunnen dierproeven in de toekomst misschien wel overbodig maken. Hoe werken deze chips en van welke organen hebben we al een functionerend model?

Van elk orgaan in ons lichaam weten we wat het doet. De nieren zuiveren het bloed, darmen onttrekken voedingsstoffen aan het eten en het hart pompt het bloed rond. Maar als we zo’n orgaan onder de loep nemen en precies willen weten hoe het bijvoorbeeld reageert op een bepaalde stof dan blijkt dat erg lastig te bepalen. Sinds de jaren ‘90 zijn er daarom ’organen op een chip’ in ontwikkeling. Kunstmatige organen met echte cellen die in staat zijn de functie van het echte orgaan met grote precisie te imiteren.

Waarom chip-organen?

Chip-organen kunnen in de toekomst vooral van pas komen bij het testen van medicijnen. Dat gebeurt nu vrijwel altijd eerst op dieren, wat een kostbare en ethisch beladen onderneming is. Chip-organen kunnen helpen het aantal proeven te minimaliseren. Als blijkt dat een testmedicijn in het kunstorgaan zijn werk niet doet of zelfs giftig is dan kan de kandidaat meteen uitgesloten worden voor een dierproef. Wellicht worden dierproeven zo in de toekomst wel helemaal overbodig.

Geen transplantaties

Het ligt misschien voor de hand om te denken dat we straks ook chip-organen kunnen gebruiken voor transplantatie, maar zo ver is het nog niet. Dat is zelfs niet het doel van het onderzoek. De chip-organen zijn extreem kleine opstellingen met relatief weinig cellen. Wetenschappers streven ernaar om het kunstorgaan zo klein mogelijk te maken, zonder dat het zijn functionaliteit verliest. Kleine systemen zijn namelijk minder gevoelig voor variaties die in een groot orgaan voorkomen.

Een andere belofte van chip-organen is de mogelijkheid om cellen van een patiënt te gebruiken. Artsen kunnen zo per patiënt achterhalen of een medicijn wel of niet goed aanslaat.

Petrischaal schiet tekort

Maar waarom steekt men zoveel moeite in chips? Kunnen wetenschappers bijvoorbeeld geen monster van het orgaanweefsel nemen en daarmee experimenten? Dat kan, en is ook al gebeurd. Maar het probleem is dat veel orgaancellen zich op een petrischaal anders gedragen dan in het lichaam. Met andere woorden: een levercel is dan eigenlijk geen lever meer.

Micro organismen
Cellen uit organen kunnen wel in leven worden gehouden op een petrischaal, maar ze reageren dan vaak niet meer zoals in het lichaam.

Een petrischaal is ideaal om cellen te kweken, maar verschilt erg van de situatie in het orgaan. Organen bestaan meestal uit verschillende soorten cellen die bovendien allemaal afhankelijk van elkaar zijn. Een levercel (ook wel hepatociet genoemd) wordt bijvoorbeeld omringd door stromale cellen die de cel ondersteunen en in leven houden. Zo’n structuur van verschillende cellen is lastig na te maken op een petrischaal, waar cellen alle ruimte hebben en zich ongestoord kunnen vermenigvuldigen.

Daarnaast zijn er omstandigheden die nauwelijks na te bootsen zijn op een petrischaal, zoals de beweging van het orgaan. Neem de longen, die continu uitzetten en krimpen als gevolg van het ademhalen.

Longcellen worden dus steeds vervormd, wat invloed heeft op hun functioneren. Wetenschappers moeten dat meenemen in hun kunstorgaan om een accuraat model van het echte orgaan te krijgen. Dat orgaancellen het vaak niet naar hun zin hebben op een petrischaal is te zien aan het feit dat ze relatief snel dood gaan. Hun levensduur is vaak vele malen korter dan die van hun natuurlijke collega’s.

In de chip-organen kunnen omstandigheden daarentegen zo gemaakt worden dat alle nadelen van de petrischaal verdwijnen. Verschillende soorten cellen kunnen naast elkaar gepositioneerd worden, om de compositie van het orgaan te simuleren. Vloeistoffen kunnen door de chip vloeien om bijvoorbeeld bloed- of urinestromen te simuleren. En bovendien kunnen er binnen de chip krachten worden toegepast om bewegingen van sommige organen te simuleren.

Hoe ziet een chip-orgaan eruit?

Een typisch chip-orgaan is een dun doorzichtig plaatje van enkele centimeters groot. Alles daarin is precies zo ingericht dat de orgaancellen zich thuisvoelen en hun natuurlijke taak zo exact mogelijk uitvoeren. Daarvoor lopen er een aantal kanaaltjes in de chip waar de onderzoekers stoffen doorheen laten vloeien. Dat kan bijvoorbeeld een zoutoplossing zijn, om bloed te simuleren, of lucht in het geval van een chip-long. Op de plek waar de kanaaltjes bij elkaar komen zit een dun membraan waar de orgaancellen op worden geplaatst. Doordat het membraan semi-permeabel is, kunnen de cellen ‘communiceren’ met (vloei)stoffen in beide kanalen.

Sommige chip-organen hebben nog een extra luchtkanaaltje. Door de druk van die lucht te variëren kan er een kracht worden uitgeoefend op de cellen. Zo kan de beweging van organen worden gesimuleerd.

Orgaan op een chip
Een typisch ‘orgaan op een chip’ is slechts enkele centimeters groot en bevat verschillende kanaaltjes waar vloeistoffen doorheen kunnen lopen. Orgaancellen die in de chip worden geplaatst kunnen de functie van het orgaan accuraat imiteren.
Richard Groleau/Wyss Instituut

De chip-organen

Hieronder de verschillende chip-organen die in ontwikkeling zijn op een rij.

Long op een chip

Volgens het tijdschrift Nature is een van de meest geavanceerde chip-organen een ‘long’ die gemaakt is in het Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering van de Harvard-universiteit in Boston.

1188302cover3
Het lijkt in de verste verte niet op een long, maar de longcellen in deze chip werken precies zoals in het echte orgaan.

Wetenschappers kunnen hiermee de uitwisseling tussen longcellen – die in contact staan met de lucht – en epitheelcellen – die in contact staan met het bloed – bestuderen. De chip bevat twee kanaaltjes, die gescheiden worden door een tien micrometer dik semi-permeabel membraan.

Het ene kanaal is gevuld met lucht en bevat één laagje cellen die afkomstig zijn uit de longblaasjes die tegen het membraan liggen. Aan de andere kant van het membraan, in het andere kanaal zitten epitheelcellen, die de wand van een (kunstmatige) bloedvat vormen.

Langs deze epitheelcellen laten de wetenschappers een zoutoplossing met witte bloedcellen stromen, wat het bloed in dit chip-orgaan moet voorstellen. Met de variabele luchtdruk in het luchtkanaal kan de ademhaling worden gesimuleerd.

Dat deze kunstlong echt werkt werd bewezen door het luchtkanaal bloot te stellen aan irriterende stoffen. De wetenschappers zagen dat de witte bloedcellen acuut uit de ‘bloedbaan’ werden opgeroepen om de stoffen onschadelijk te maken.

De wetenschappers vonden bovendien dat de ‘ademhalingsbeweging’ grote invloed had op het gedrag van de longcellen. Wanneer de longcellen bloot werden gesteld aan schadelijk deeltjes, kwamen deze in veel grotere mate in het bloed terecht als de ademhaling werd gesimuleerd. Een resultaat dat in overeenstemming is met dierproeven maar niet wordt gezien in statische celkweekjes.

Darm op een chip

De groep van Donald Ingber, die ook verantwoordelijk is voor de hierboven beschreven long, boekte recentelijk meer succes met een ander chip-orgaan. In april 2012 publiceerden ze over een darm op een chip.

Darm op een chip
Schematische weergave van een ‘darm op een chip’. De (groene) darmcellen liggen op een membraan waarlangs vloeistoffen stromen die de darmomgeving simuleren. Door de druk in een derde kanaal te variëren kan de natuurlijke beweging van de darm gesimuleerd worden.

Darmen zijn notoir moeilijk te bestuderen. Het is een plek in het lichaam waar cellen snel groeien en doodgaan. Bovendien wemelt het er van de bacteriën en is het orgaan steeds in beweging. De groep van Ingber kon de darmcellen in hun chip tot bijna een week in leven houden, drie keer langer dan darmcellen die in een petrischaal worden gekweekt. De chip bestaat uit drie kanalen, waarvan het middelste darmcellen bevat.

Door de druk in de twee buitenste kanalen te variëren zijn de wetenschappers in staat om de pulserende bewegingen van de darm – ook wel peristaltiek genoemd – te simuleren. Om de biljoenen bacteriën in het orgaan te simuleren werd er gebruik gemaakt van een voedingsrijke vloeistof in plaats van echte bacteriën. Zo wordt voorkomen dat de bacteriën de darmcellen zelf beginnen te verteren. Een probleem dat vaak voorkomt bij celkweekjes. Het team hoopt dat hun darm op een chip kan bijdrage aan de ontwikkeling van een medicijn tegen de ziekte van Crohn.

Hart op een chip

Het hart wordt gekenmerkt door de continue samentrekking van de cellen in het orgaan. Lang was het moeilijk om deze beweging van hartcellen te simuleren op een chip. Eind 2011 lukt het wetenschappers onder leiding van Kevin Parker van de Harvard-universiteit om platte stroken van hartcellen op een chip te maken. Deze stroken zijn aan beide kanten bevestigd aan een elektrode waarmee de wetenschappers het samentrekken van de hartcellen kunnen aansturen en bestuderen.

De wetenschappers hopen met deze chip de giftigheid van medicijnen voor het hart te kunnen testen. Ook zou het mogelijkheden bieden om een hartritmestoornis en hartfalen te onderzoeken.

Vorig jaar lieten wetenschappers een los strookje hartcellen ‘kloppen’.

Bloedvat op een chip

Ook bloedvaten kunnen getest worden op een chip. Zo kan er onderzoek gedaan worden naar de gevolgen van hoge bloeddruk en de reactie van bloedvaten op medicijnen.

Gekleurde bloedvaten in de hersenen
Bloedvaten in de hersenen.
Science/AAAS

In 2010 publiceerden wetenschappers een platform waarmee ze minuscule bloedvaten (van ongeveer 250 micrometer dik) van muizen konden fixeren op een chip en zo konden onderzoeken.

Het stuk bloedvat wordt hiervoor in een van de kanaaltjes op de chip gestopt. Door de luchtdruk van een apart kanaal op de chip te verhogen kan een bloedvat bij de uiteindes vastgeklemd worden.

Via een derde kanaal kunnen wetenschappers de temperatuur veranderen en verschillende medicijnen toedienen. Ook kunnen ze de druk van het bloed veranderen. Allemaal factoren die van invloed zijn op het functioneren van het bloedvat en een belangrijke rol kunnen spelen in het veroorzaken van ziektes.

Nier op een chip

De nier heeft als taak het bloed te filteren. De stoffen die uit het bloed worden gehaald voeren ze via de urine af. Het filteren is een ingewikkeld proces dat in de zogenoemde nefronen plaatsvindt. In verschillende stappen worden stoffen uit het bloed gehaald. Daarna vindt er ook weer absorptie van water uit de urine plaats.

Nier op een chip
Deze ‘nier op een chip’ bevat verschillende nieronderdelen die via een kanaal verbonden zijn. De wetenschappers hopen zo de functie van de nier te imiteren.
Wikimedia/Timothy Ruban

Verder dan een design voor een dergelijke chip-nier zijn de wetenschappers nog niet. Ze beschrijven een systeem dat in verschillende stappen de taken van het nefron uitvoert.

Een simpeler model om individuele niercellen te bestuderen is er al wel. Dat werd genaakt door wetenschappers in Korea. In deze chip werd een laag van niercellen op een membraan geplaatst met vloeistoffen aan weerszijden: één daarvan stelt het bloed voor, de ander urine. Zo zijn de wetenschappers in staat spanning te onderzoeken die niercellen ervaren doordat ze worden omringd door verschillende vloeistoffen.

Lever op een chip

De lever is een orgaan waar wetenschappers niet omheen kunnen in het medicijnonderzoek. De lever heeft als taak om schadelijk stoffen uit het lichaam af te breken. Veel (proef)medicijnen hopen dan ook op in de lever en zorgen daar voor problemen.

Belangrijk bij het goed simuleren van een lever is dat cellen in drie dimensies groeien (zoals in het lichaam) en dat er ondersteunende cellen aanwezig zijn die de levercellen in leven houden.

Verschillende bedrijven en wetenschappers proberen dan ook een lever op een chip te maken. En dat lukt al aardig. Het bedrijf RegeneMed verkoopt sinds 2007 al zelfgemaakte levers. In die organen zitten de hepatocieten – de belangrijkste levercel – op een matrix van nylon en worden omringt door ondersteunende cellen. Het ‘leverweefsel’ kan zo wel zes maanden in leven blijven.

Ook Hepregen uit Amerika verkoopt sinds maart van dit jaar een lever op een chip. Menselijke hepatocieten en ondersteunende cellen zitten daarbij met collageen op een plaat vast en houden elkaar zo in leven. De levercellen gedragen zich precies zoals een lever, tot wel zes weken lang.

Bij de lancering van de laatstgenoemde kunstlever lieten de betrokken wetenschappers zien dat hun model succesvol leverbeschadiging had voorspeld van een mogelijk Hepatitis B-medicijn. Diermodellen lieten dit niet zien, maar in de jaren ’90 bleek dat het medicijn ernstig leverfalen veroorzaakte tijdens klinische proeven bij mensen.

Chips in Nederland

Ook in Nederland wordt gewerkt aan organen op chips. Onder andere de drie technische universiteiten en Philips besloten vorig jaar samen te gaan werken aan de ontwikkeling van chip-organen. Dat doen ze binnen het project ‘Over grenzen’ dat door de Koninklijke Nederlandse Academie voor Wetenschappen wordt geleid. In totaal is er ruim 100.000 euro beschikbaar voor de ontwikkeling en verbetering van chip-organen. Het project loopt tot 2014.

Zie organenopchips.nl

Dit artikel is een publicatie van NEMO Kennislink.
© NEMO Kennislink, sommige rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 22 juni 2012

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.