Wetenschappers zijn niet gauw tevreden. Een veelbelovende hypothese is één ding, maar een bewijs ligt lang niet altijd voor de hand. Sceptici blijven koppig morren tot een onomstreden bewijs de hypothese ondersteunt.

In het onderzoek naar verouderings-aandoeningen was dat precies zo. Na jaren verbeten onderzoek groeide het vermoeden dat een tijdmechanisme nauwkeurig de leeftijd van elke cel bijhoudt. Normale lichaamscellen zijn sterfelijk. Hun resterende tijd tikt weg naar gelang het aantal keren dat ze zich al hebben gedeeld. Dit verouderingsdogma werd pas voor waar aangenomen na het bewijs dat die cellulaire klok kon worden teruggedraaid.

Verjongingskuur

Dat is precies wat de auteurs van de Hot Paper van deze maand realiseerden. Ze slaagden erin om een bijzonder enzym, het telomerase, tot expressie te brengen in menselijke epitheelcellen van het netvlies en bindweefselcellen van de huid. Deze cellen maakten een verjongingskuur door: ze bleven ongelimiteerd verder delen en vertoonden geen verouderingskenmerken meer. Het bewijs van de cellulaire klok was geleverd. De toverformule voor eeuwig leven was ontdekt.

Een lange kop-staartherhaling

Telomeren.

Wikimedia Commons by CC0

Wikimedia Commons by CC0

Bij elke celdeling verdwijnt bij het kopiëren een stukje DNA aan de uiteinden van chromosomen: een telomeer. Dit is een basenpaarvolgorde die diverse malen wordt herhaald. Zijn de telomeren op, dan kan de cel niet meer delen. Het enzym telomerase plakt er weer telomerasen aan vast: de ultieme verjongingskuur.

Nadat Hayflick in de voormalige USSR zijn ideeën over senescentie uiteenzette, dacht een plaatselijke onderzoeker, Olovnikov, nog een tijdje over de boeiende hypothese na. Een binnenrijdende trein in het station deed hem denken aan het kopiëren van DNA. Overal stapten mensen in de wagons, behalve in de locomotief, de motor van het gevaarte.

Kopiëren van DNA, de code van het leven, gebeurt niet niet feilloos. De ‘motoren’ van de DNA-duplicatie, de DNA -polymerasen, kunnen het molecuul niet volledig kopiëren. Aan het eind vergeten ze noodgedwongen een kort stukje. Olovnikov bedacht dat dit eindreplicatieprobleem de reden kon zijn waarom de cel uiteindelijk stopt met delen. Ondertussen weten we dat die uiterste stukken van de DNA -moleculen, opgeslagen in de chromosomen, eindigen op een lange kop-staartherhaling van een korte, simpele sequentie. Deze uiteinden heten telomeren.

Hoewel deze chromosoomuiteinden geen levensbelangrijke genen bevatten, hebben ze een uiterst belangrijke taak. Telomeren beschermen de chromosomen in de cel. Ze verhinderen dat deze onderling in de war raken of stukgaan. Evolutionair gezien zijn deze telomerensequenties goed geconserveerd. De lengte verschilt per organisme, en zelfs tussen individuen van eenzelfde soort.

Normale lichaamscellen verliezen bij elke deling een stukje telomeer. Voortplantingscellen, stamcellen en zoals later zou blijken ook 90% van alle onderzochte tumorcellen omzeilen dat verkortingsmechanisme via een telomeerverlengend enzym, het telomerase. In deze cellen heerst een dynamisch evenwicht tussen de verkorting bij elke celdeling en het herstel via telomerase.

Langzaam opbrandend lont

De voorspellingen van Olovnikov bleken meer dan een uit de hand gelopen fantasie. Telomeren werden meteen de potentiële drijvende kracht achter de cellulaire klok. Zonder telomerase neemt de telomeerlengte elke keer dat de cel deelt af, als een langzaam opbrandend lont van een tijdbom. Als het eind van de lont is bereikt, vormt dat voor de cel het signaal om te stoppen met delen en veroudert ze. De telomeerhypothese van veroudering en onsterfelijkheid was geboren.

De stukjes van de telomeerpuzzel pasten keer op keer. Een echt causaal verband tussen veroudering en telomeerverkorting kwam er pas toen de auteurs van de Hot Paper van deze maand eerst de katalytische component van het telomerase kloneerden en daarna tot expressie brachten in een sterfelijke cel. Dit was het onbetwiste hoogtepunt waar telomeerbiologen en verouderingsspecialisten ongeduldig naar hadden gezocht. De activering van dit telomerase in de cel zet de klok terug. De telomeren worden hersteld, de cel verjongt en blijft verder delen.

De techniek leidde tot enthousiaste ideeën voor therapeutische toepassingen, zoals de kweek van huidcellen voor de behandeling van brandwonden of het kweken van stamcellen voor de behandeling van leukemie. Recent bleek dat verouderingsgebonden aandoeningen zoals hart- en vaatziekten en Alzheimer baat kunnen hebben bij telomerasetherapie. Onderzoekers hebben inmiddels menselijke endotheelcellen, waaruit de kleine en grote bloedvaten zijn opgebouwd, extensief laten groeien. Het afgelopen jaar bleek bovendien dat extra telomerase de neuronen in de hersenen beschermt tegen toxische effecten van amyloïde-b, een neurotoxisch eiwit dat ontstaat bij Alzheimer.

Helaas duiken er ook tegenstrijdige berichten over telomerase op. In sommige cellen is het enzym een noodzakelijke maar geen voldoende vereiste voor onsterfelijkheid. Afhankelijk van het celtype moeten ook andere verouderingsmechanismen zoals de zogenaamde tumorsuppressorgenen uitgeschakeld worden om ongebreideld te kunnen delen. De keerzijde van de onsterfelijkheidsmedaille is dat een toename van de levensduur van een cel automatisch gepaard kan gaan met een verhoogde kans op tumorvorming. Voor onsterfelijkheid moet een hoge prijs worden betaald.

De relatie tussen cellulaire veroudering en de veroudering van een organisme is tot op heden niet bekend. Zelfs als zou blijken dat beide strikt gekoppeld zijn, dan moet – naar mijn mening – de prioriteit eerder liggen bij het verhogen van de kwaliteit van ons leven dan onsterfelijkheid na te streven.