Na hart- en vaatziekten is borstkanker doodsoorzaak nummer 2 onder vrouwen tussen 30 en 55 jaar in de VS en westerse landen. Daarbij is het ook een van de meest voorkomende vormen van kanker bij vrouwen. Bij een op de drie vrouwen met kanker gaat het om borstkanker. Ook mannen kunnen borstkanker krijgen, al wordt maar 1% van alle borstkankergevallen vastgesteld bij mannen. Vrouwen tussen de 50 en 59 jaar vormen de grootste risicogroep voor het ontwikkelen van een borsttumor. Namelijk 70% van de vrouwen waarbij borstkanker geconstateerd wordt, valt in deze leeftijdscategorie.

De twee belangrijkste risicofactoren voor het ontwikkelen van borstkanker zijn nu al genoemd: vrouwzijn en leeftijd. Maar een andere belangrijke risicofactor is de blootstelling aan vrouwelijke geslachtshormonen (oestrogenen). Het is natuurlijk logisch dat vrouwen daar meer last van hebben dan mannen. Als je als vrouw op jonge leeftijd begonnen bent met menstrueren en op late leeftijd in de overgang komt, heb je al een hoge blootstelling aan oestrogenen te pakken. Ook vrouwen die de anticonceptiepil slikken krijgen meer oestrogenen binnen. Het slikken van de pil verhoogt de kans op borstkanker gelukkig maar een klein beetje en 10 jaar nadat een vrouw met de pil gestopt is, is het extra risico verdwenen. Andere risicofactoren zijn die de kans op borstkanker vergroten zijn overgewicht en alcoholgebruik (zie figuur 2).

Verschillende vormen van borstkanker

Tumoren in de borst kunnen goedaardig of kwaadaardig zijn. Een tumor wordt gedefinieerd als een stuk weefsel waarin de celdeling versneld plaatsvindt. Als tumoren groter worden, voelen ze aan als een knobbeltje in de borst. Sommige tumoren groeien zonder het omringende weefsel te vernietigen. Ze veroorzaken klachten doordat ze druk uitoefenen op omliggend weefsel. Zolang tumoren alleen groeien en zich niet verspreiden worden ze goedaardig genoemd. Kwaadaardige tumoren hebben de eigenschap om het omliggende weefsel te vernietigen en binnen te dringen. Op die manier kunnen zij zich verspreiden door het lichaam. Tumorcellen kunnen zich een weg banen naar bijvoorbeeld bloed- of lymfevaten. Vervolgens verplaatsen de tumorcellen zich dan door het bloed of lymfe naar een ander deel van het lichaam (zie figuur 3). Als deze cellen zich op de nieuwe plaats gaan vermenigvuldigen, spreekt met van een uitzaaiing of een metastase.

Borstkanker heeft in 5 tot 10% van de gevallen een genetische oorzaak. In dat geval is een of beide borstkankergenen BRCA1 of BRCA2 gemuteerd. Vrouwen met deze mutaties weten bijna zeker dat ze borstkanker zullen krijgen. Vaak nemen ze al maatregelen voordat het zover is. Je kan dan denken aan borstamputatie of preventieve medicijnen.

Borsttumoren kunnen worden onderverdeeld in twee groepen: oestrogeenreceptor-negatief en oestrogeenreceptor-positief. De laatste variant vertegenwoordigt ongeveer 70% van alle borstkankergevallen. Oestrogeenreceptor-positieve tumoren hebben een oestrogeenreceptor. Dit betekent dat ze gevoelig zijn voor oestrogenen die zich in het lichaam bevinden. Oestrogenen worden aangevoerd door de bloedstroom of door het omliggende weefsel en binden aan de receptoren in de tumorcellen. Hierdoor wordt een keten van signalen in werking gesteld. Uiteindelijk leidt dat tot verhoogde celdeling van de tumorcellen en dus tot groei van de tumor. Oestrogeenreceptor-negatieve tumoren bevatten deze receptor niet en groeien onafhankelijk van de hoeveelheid oestrogenen. Voor vrouwen met een oestrogeenreceptor-positieve tumor zijn er meer behandelingsmethoden beschikbaar. Door een medicijn (bijvoorbeeld Tamoxifen) te geven dat de receptor blokkeert, wordt het effect van oestrogeen gestopt. Het hormoon kan dan niet meer aan de receptor gaan zitten omdat het medicijn daar al zit. Op die manier wordt de keten van signalen niet gestart en vindt er ook geen celdeling plaats en groeit de tumor ook niet meer.

Oestrogeenproductie in het lichaam

In het menselijk lichaam worden op verschillende plaatsen oestrogenen geproduceerd. Voordat vrouwen in de overgang komen zijn de eierstokken de belangrijkste oestrogeen-producerende organen. Na de overgang vindt oestrogeenproductie voornamelijk plaats in bindweefsel, bijvoorbeeld in de borst en buik. Een enzym dat een belangrijke rol speelt in de oestrogeenproductie is aromatase. Dit enzym bevindt zich in elke cel die bijdraagt aan de oestrogeenproductie. Het is verantwoordelijk voor de laatste stap in de omzetting van cholesterol – via mannelijke geslachtshormonen (androgenen) zoals testosteron – in oestrogenen (zie figuur 4).

Moderne medicijnen tegen borstkanker richten zich voornamelijk op de remming van aromatase. Als de werking van dit enzym wordt geremd, vindt er minder oestrogeenproductie plaats waardoor minder oestrogeen aan de oestrogeenreceptor kan binden. Daardoor wordt de keten van signalen ook minder opgestart en groeien de tumorcellen minder snel.

Interactie epitheelcellen en bindweefsel

In de borst vindt er interactie plaats tussen de tumorcellen (epitheelcellen) en het omliggende bindweefsel. Het bindweefsel bevat het aromatase-enzym waardoor deze cellen oestrogeen produceren. Het oestrogeen diffundeert naar de tumorcellen die een oestrogeenreceptor bevatten. Hierdoor gaat de tumor groeien. Maar ook de tumor heeft invloed op het omliggende bindweefsel. De tumor en infiltrerende cellen van het immuunsysteem scheiden allerlei factoren af zoals interleukines en groeifactoren die de activiteit van het aromatase enzym verhogen. Hierdoor produceert het bindweefsel meer oestrogeen waardoor de tumor sneller gaat groeien en dus meer factoren gaat uitscheiden. Hier is dus sprake van een positieve terugkoppeling (zie figuur 5).

In vitro model voor borstkanker

Om onderzoek te kunnen doen naar borstkanker zonder patiënten of proefdieren te belasten is het wenselijk om een model voor borstkanker te ontwikkelen. Wat je dan nodig hebt zijn tumorcellen en bindweefsel. De American Type Culture Collection (ATCC) bezit heel veel verschillende celtypes. De cellen zijn afkomstig uit dieren en mensen die bijvoorbeeld een borsttumor hadden. De tumor is eruit gehaald en de cellen zijn in leven gehouden. Als de cellen zo gemuteerd zijn dat ze oneindig delen, worden ze een cellijn genoemd. De cellen zijn dan als het ware onsterferlijk geworden. De cellijnen worden ingevroren in vloeibare stikstof bewaard, waarna ze bijvoorbeeld verkocht worden aan onderzoekslaboratoria. Het is dus relatief eenvoudig om aan menselijke borsttumorcellen te komen.

Ook bindweefsel is bij ATCC te koop. Maar door het onsterfelijk maken van de cellen zijn ze veel van hun oorspronkelijke eigenschappen kwijtgeraakt en gedraagt het bindweefsel zich niet meer precies hetzelfde als in een levend persoon. Het is daarom beter om het bindweefsel direct uit een patiënt te halen. Onderzoekers kunnen bij een ziekenhuis een onderzoeksvoorstel indienen dat dan goedgekeurd moet worden door de Medisch Ethische Commissie (MEC). Zodra de MEC het voorstel goedkeurd kan de onderzoeker weefsel uit het ziekenhuis gebruiken voor het onderzoek. Onderzoekers krijgen bijvoorbeeld bindweefsel uit de borst dat overblijft na borstverkleinende operaties. In het laboratorium wordt dan uit dit weefsel het bindweefsel geïsoleerd en in leven gehouden. Net als in het menselijk lichaam kunnen nu de tumorcellen en het bindweefsel bij elkaar gebracht worden en kunnen onderzoekers de interactie tussen beide celtypen bestuderen. Als bijvoorbeeld een oestrogeen wordt toegevoegd aan de cellen, verwacht je een toename in de delingssnelheid van de tumorcellen. Dit kan je meten door op een bepaald tijdstip het aantal cellen te tellen en naar verschillen te kijken die zijn ontstaan door verschillende behandelingen. Als je meer oestrogenen toevoegd aan de cellen, verwacht je een hoger aantal cellen na bijvoorbeeld 24 uur. Maar door de positieve terugkoppeling verwacht je ook een toename in de aromatase-activiteit in het bindweefsel. Dit is te meten met een proefje waarbij radioactief materiaal wordt gebruikt. Radioactief androsteendion (zie figuur 4) wordt omgezet in estradiol. Het androsteendion is op een bepaalde plaats radioactief gemaakt en bij de omzetting in estradiol, wordt de radioactiviteit aan een watermolecuul overgedragen. Als je dan alle organische moleculen uit het water extraheert, kan je meten hoeveel radioactiviteit er in het overgebleven water zit. Die radioactiviteit is dan een maat voor de omzetting van androsteendion in estradiol en daarmee dus een maat voor de activiteit van het aromatase enzym.

Toepassingen

Met behulp van dit model kan worden gekeken naar stoffen en hun effect op borsttumoren. Bijvoorbeeld als bedrijven nieuwe producten, zoals bijvoorbeeld cosmetica, geneesmiddelen of andere chemicaliën, op de markt willen brengen, zullen ze eerst uitgebreid onderzoek moeten doen naar mogelijke schadelijke effecten van de producten. Dit borstkankermodel kan daarbij een hulpmiddel zijn. Ook nieuwe medicijnen kunnen op deze manier onderzocht worden. In het verleden – en eigenlijk nu nog steeds – werd door bedrijven alleen bekeken of stoffen een oestrogene werking hadden. Dat betekent dat ze alleen keken of de teststoffen aan de oestrogeenreceptor konden binden. Eigenlijk is dat niet genoeg. Wat nu als stoffen het aromatase-enzym kunnen stimuleren? En ze op die manier dus een verhoogde productie van oestrogenen veroorzaken? Dan kunnen die stoffen dus indirect een oestrogeen effect hebben zonder zelf aan de oestrogeenreceptor te binden. Het borstkankermodel is een compleet model dat beide manieren van oestrogene effecten laat zien. Op dit moment wordt het model nog verder uitgewerkt en wordt het nog niet op grote schaal toegepast.