Je leest:

Boodschapper blijkt boosdoener

Boodschapper blijkt boosdoener

De binnenbekleding van de luchtwegen speelt een grotere rol bij het ontstaan van astma en COPD (chronisch obstructief longlijden) dan tot nu toe werd aangenomen. AMC-onderzoekers wierpen meer licht op de processen die tot een ontstekingsreactie leiden. Bestaande medicatie kan hierop invloed uitoefenen.

Iedere minuut inhaleren we vijf liter lucht. In een uur loopt dat op tot driehonderd liter en na een dag is al meer dan zevenduizend liter onze longen in- en uitgestroomd. In deze enorme hoeveelheden lucht zitten vaak stofdeeltjes die bij mensen met astma of chronisch obstructief longlijden (COPD) tot extra ontstekingsreacties kunnen leiden.

Biochemicus René Lutter, verbonden aan de afdeling Longziekten, is bijzonder geïnteresseerd in de processen die zich in de cellen van het luchtwegepitheel afspelen. Het luchtwegepitheel vormt het vochtige grensvlak tussen binnen en buiten, het is de voering van de luchtwegen. En net als bij de huid en de darmen, spelen de epitheelcellen ook in de luchtwegen een belangrijke rol in de afweer. ‘Bij patiënten met astma en COPD zijn de luchtwegen chronisch ontstoken’, vertelt Lutter. ‘Eigenlijk is dat heel merkwaardig. Een ontsteking is in principe een snelle, kortdurende reactie om bacteriën, virussen en andere gevaarlijke, lichaamsvreemde deeltjes die het lichaam binnendringen onschadelijk te maken. Dit moet snél gebeuren, zodat de vreemde stof zo min mogelijk schade kan aanrichten. Bovendien moet de ontstekingsreactie stoppen zodra het gevaar is bezworen. De tijdens de ontstekingsreactie vrijgemaakte stoffen kunnen zeer beschadigend zijn, waardoor het immuunsysteem zich tegen het eigen lichaam kan keren.’

Bij astma en COPD is de standaard afweerreactie kennelijk ontspoord. De epitheelcellen, die lange tijd werden gezien als saai en passief, spelen daarin een belangrijke rol. Want zodra ze een gevaarlijke stof signaleren, wordt een groot aantal responsgenen geactiveerd. Die genen – de naam zegt het al – kunnen bijzonder snel worden afgelezen. Ze worden door tussenkomst van mRNA omgezet in eiwitten, die op hun beurt de ontstekingsreactie sturen.

‘Veel van die eiwitten zijn echte ontstekingsmediatoren. Via deze stoffen bemoeit de epitheelcel zich intensief met de afweer’, zegt Lutter. ‘Maar hoe de productie van die mediatoren door luchtwegepitheel precies in elkaar zat, was niet helemaal helder.’ Lutter en zijn collega’s hebben zich de afgelopen jaren intensief met dit proces beziggehouden. En niet zonder resultaat.

Lutter: ‘Als onderzoekers de reactie van een cel in kaart willen brengen, kijken ze bijna uitsluitend naar de transcriptie, naar de genen die worden aangezet of uitgeschakeld. Dat is ook logisch. Genen leveren de code voor de eiwitten en eiwitten zijn nou eenmaal de werkpaarden van de cel. Voor het mRNA, de boodschapper tussen gen en eiwit, bestaat meestal weinig aandacht.’ Bron: The chemistry of healthNational institute of general medical sciences

Boodschapper

Lutter: ‘Als onderzoekers de reactie van een cel in kaart willen brengen, kijken ze bijna uitsluitend naar de transcriptie, naar de genen die worden aangezet of uitgeschakeld. Dat is ook logisch. Genen leveren de code voor de eiwitten en eiwitten zijn nou eenmaal de werkpaarden van de cel. Voor het mRNA, de boodschapper tussen gen en eiwit, bestaat meestal weinig aandacht.’

Lutter ontdekte dat juist in luchtwegepitheelcellen de regulatie van mRNA een grote rol speelt in de sturing van de afweer en de ontstekingsreactie: ‘We zagen dat de ’levensduur’ van mRNA kan variëren’, zegt Lutter. ‘Het mRNA van de responsgenen in epitheelcellen wordt gewoonlijk snel afgebroken. Rem je die afbraak, dan blijft het mRNA langer actief, waardoor er meer van de ontstekingsmediatoren wordt gemaakt en je in feite het ontstekingsproces rekt.’

Maar Lutter zag nog iets anders: ‘Als je de afbraak van mRNA remt, dan worden de cellen plotseling véél gevoeliger, véél responsiever. Ze beginnen al aan een afweerreactie bij een dosis vreemde stoffen waarvoor ze normaal absoluut niet in actie komen. Een verminderde afbraak van mRNA leidt dus tot heel ander gedrag van de luchtwegepitheelcellen.’

Versnél je daarentegen de afbraak van mRNA, dan zie je die kwalitatieve en kwantitatieve veranderingen in omgekeerde vorm terug: de cel bevat minder boodschapper-RNA waardoor minder ontstekingsmediatoren worden geproduceerd en de cel veel ongevoeliger wordt. Bij een dosis waar normale cellen de alarmfase uitroepen, blijven cellen met een versnelde mRNA-afbraak onverstoorbaar doen wat ze al deden. Kortom, zowel versnelling als remming van de afbraak werkt als een soort stuurbekrachtiging, met een navenant effect op de productie van ontstekingsmediatoren. Daarmee hebben we een nieuw aanknopingspunt voor het beïnvloeden van de afweerreacties door de cel, stelt Lutter.

Corticosteroïden

In de medische praktijk wordt het principe onbewust al toegepast. Veel astmapatiënten gebruiken corticosteroïden om ontstekingsreacties tegen te gaan. Lutter: ‘Men denkt meestal dat corticosteroïden het aflezen van genen blokkeren, waardoor er minder eiwitten voor de ontstekingsreactie worden geproduceerd. Voor luchtwegepitheelcellen klopt dat niet. Corticosteroïden versnellen de afbraak van het mRNA van de ontstekingsmediatoren. En juist die versnelde afbraak maakt de epitheelcellen veel ongevoeliger voor prikkelende stoffen.’

De corticosteroïden leveren meteen ook het bewijs dat de afbraaksnelheid van mRNA van buitenaf is te regelen. ‘Dat maakt ons fundamentele onderzoek bijzonder interessant voor luchtwegaandoeningen als astma en COPD’, zegt Lutter. ‘Door te schuiven met die afbraaksnelheid kun je op termijn misschien astma-aanvallen indammen of zelfs voorkomen. Maar eerst moeten we nog veel meer inzicht krijgen in de complexe regulatie van de mRNA-afbraak in de cel.’

Om de processen verder te ontrafelen, stelde Lutter epitheelcellen bloot aan bijvoorbeeld interferon gamma, een stof die vrijkomt bij virale luchtweginfecties. In dat geval schiet vrijwel onmiddellijk de gevoeligheid de lucht in. Hoe komt dat? Lutter: ‘Doordat – jawel! – de afbraak van mRNA wordt geremd.’

Experimenten tonen aan dat ook die respons te beïnvloeden is. In een onlangs gepubliceerd artikel in The Journal of Immunology beschrijven Lutter en collega’s hoe die overgevoeligheid weer kan worden teruggedraaid door toevoeging van tryptofaan, een essentieel aminozuur. Ontstekingsaanjagers als interleukine 6 (IL-6) en interleukine 8 (IL-8) die door het interferon gamma worden opgejut, gaan door het toegevoegde tryptofaan weer keurig in de pas lopen.

Het onderzoek werpt ook meer licht op het verloop van bacteriële superinfecties. Vaak worden mensen die net een virale luchtweginfectie hebben gehad kort daarna getroffen door een bacteriële infectie. Dat levert meestal een dramatische ontsteking op die met geen middel te beteugelen is en kan eindigen met de dood.

Lutter: ‘Nadat de afweerreactie op een virus is geslaagd, wordt die zoals gebruikelijk onderdrukt. Slaat een bacterie juist in die onderdrukkingsfase toe, dan kan de luchtweg kennelijk niet adequaat meer reageren. Samen met infectioloog/internist Tom van der Poll hebben we aangetoond dat interleukine 10 (IL-10) een belangrijke rol speelt in die onderdrukkingsreactie. Vangen we bij muizen met een superinfectie dat IL-10 weg, dan kunnen we de schade enorm beperken. Extra interessant is dat de IL-10 productie via het eerder genoemde tryptofaan-gevoelige pad loopt en zo tot de orde kan worden geroepen.’

Het fundamentele onderzoek leidt nog niet direct tot therapieën tegen superinfecties, astma, COPD of andere luchtweginfecties. Toch verwacht Lutter dat het uitdijende inzicht in ontstekingsprocessen in de luchtwegen op termijn tastbare resultaten oplevert voor de patiënt. Het nieuws dat de mRNA-afbraak een belangrijke rol speelt bij luchtweginfecties – én dat die afbraak te beïnvloeden is – zal daar volgens hem zeker een bijdrage aan leveren.

Dit artikel is een publicatie van AMC Magazine.
© AMC Magazine, alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 01 februari 2004

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.