25 juli 1978 was een historische dag voor verminderd vruchtbare stellen. De Engelse Lesley Brown beviel die zomerdag van een gezonde dochter, Louise. Haar geboorte was voorpaginanieuws, want Louise was de allereerste reageerbuisbaby. Sindsdien hebben vele paren bij wie het op de natuurlijke manier niet lukte, een kind gekregen met in vitro fertilisatie (IVF). Dat gaat als volgt. Een hormoonbehandeling zorgt voor meerdere rijpe eicellen, die buiten het lichaam in contact gebracht worden met zaadcellen. Daarna plaatst men soms twee maar tegenwoordig meestal één bevruchte eicel terug.
België
Paren bij wie IVF drie keer mislukt is, komen in aanmerking voor een methode die een stapje verder gaat. Intracytoplasmatische sperma-injectie ( ICSI) heet deze techniek, waarbij een zaadcel rechtstreeks in de eicel wordt gespoten. ICSI is de eerste keus als de kwaliteit of de hoeveelheid zaadcellen die de man produceert onvoldoende is en de kans op een natuurlijke zwangerschap dus heel klein is. Uit het sperma van de man wordt een zaadcel geselecteerd die er gezond uitziet en in een eicel van de vrouw gespoten. Vervolgens wacht men een paar dagen tot er een aantal celdelingen is geweest. Gaat dit allemaal goed dan wordt het embryo in de baarmoeder geplaatst. Het eerste ICSI-kind werd in 1992 in België geboren.
Marjolein Knoester deed promotieonderzoek naar de gezondheid van ICSI-kinderen tussen de vijf en acht jaar oud. “IVF-kinderen zijn inmiddels veelvuldig onderzocht, maar bij ICSI-kinderen is dat veel minder gedaan”, vertelt ze. Voor gynaecoloog prof. dr. Frans Helmerhorst en neonatoloog dr. Sylvia Veen was dat aanleiding om een follow-up studie op te zetten, in nauwe samenwerking met klinisch epidemioloog prof. dr. Jan Vandenbroucke. Het resulteerde in een project dat op veel verschillende expertise kon terugvallen. Knoester nam 87 ICSI-kinderen onder de loep en vergeleek die met ongeveer even grote groepen IVF-kinderen en kinderen die op een natuurlijke wijze verwekt waren. Ze keek daarbij naar de neurologische ontwikkeling, de intelligentie, de algemene gezondheid en het psychosociale welzijn.
Eerstgeborene
ICSI-kinderen bleken net als IVF-kinderen iets vaker last te hebben van lichte motorische afwijkingen ( minor neurological dysfunctions). Ze scoorden iets vaker ‘niet optimaal’ voor de leeftijd. De promovenda onderzocht dit door de kinderen uitgebreid neurologisch na te kijken en zo kleine neurologische afwijkingen op het spoor te komen. “Ze moesten bijvoorbeeld hinkelen, op één been staan, en ik beoordeelde hun houding en refl exen.” Om onbewuste vooroordelen uit te sluiten, wist Knoester bij het onderzoeken van een kind niet op welke manier het kind verwekt was. Bovendien werd het onderzoek op video opgenomen en bekeek haar co-promotor dr. Sylvia Veen ter controle een selectie van de opnames. In 94 procent van de gevallen stemden hun conclusies overeen. Het verschil in motorische vaardigheden tussen kunstmatig en natuurlijk verwekte kinderen was in eerste instantie statistisch signifi cant – dat wil zeggen dat het waarschijnlijk niet op toeval berust. Maar het verschil verdween als Knoester er rekening mee hield of een kind eerstgeborene was of al oudere broertjes of zusjes had. “In de ICSI-groep zaten meer eerstgeborenen en die hebben vaker lichte motorische afwijkingen, al weten we niet hoe dat komt”, vertelt Knoester.
Opleidingsniveau
Ook de speciale intelligentietesten voor kinderen gaven kleine verschillen te zien tussen de drie groepen. ICSI-kinderen hadden een gemiddeld IQ van 103, IVF-kinderen 107 en natuurlijk verwekte kinderen scoorden het best met 110. Dit zou te maken kunnen hebben met de manier van bevruchting, maar Knoester heeft hiervoor nog een alternatieve verklaring. “In de ICSI- en IVF-groep deed 70 à 80 procent van de benaderde ouders mee. De respons onder ouders met natuurlijk verwekte kinderen was minder groot. Het zou kunnen dat van die groep de intelligentste ouders eerder geneigd zijn mee te doen en intelligentie is voor een deel erfelijk bepaald. We hebben wel rekening gehouden met het opleidingsniveau van de ouders. Maar om uit te sluiten dat bijvoorbeeld binnen de hoogopgeleide mensen, juist de mensen met de hoogste IQ’s vaker meedoen, zou je de ouders eigenlijk ook intelligentietesten moeten afnemen.”
ICSI-kinderen bleken qua gedrag vergelijkbaar met natuurlijk verwekte kinderen. Opvallend was dat IVF-kinderen op dit punt beter scoorden. Knoester: “We hebben de ouders gevraagd naar het gedrag van hun kind. Een speculatieve verklaring zou kunnen zijn dat de IVF-moeders, die zelf ooit kampten met onvruchtbaarheid en nu het leeuwendeel van de vragenlijsten invulden, zo blij zijn met hun kind dat ze problematisch gedrag eerder vergoelijken. Maar eigenlijk hebben we geen goede verklaring. Zeker niet voor het feit dat dit verschil vooral werd gevonden bij meisjes.”
Toeval
Bij het bestuderen van de psychosociale ontwikkeling van de kinderen viel op dat er drie kinderen waren met een vorm van autisme binnen de ICSI-groep. Bij de IVF-kinderen en de natuurlijk verwekte kinderen waren dat er respectievelijk nul en één. Knoester: “Het trok de aandacht, maar de groepen zijn te klein om er betekenis aan toe te kennen. Het kan toeval zijn.” Ook als de resultaten onzeker zijn kunnen ze toch de richting bepalen van vervolgonderzoek en deel uitmaken van meta-analyses, stelt Knoester in haar proefschrift.
Alles overziend durft Knoester de stelling aan: “Kinderen geboren na ICSI zijn op de leeftijd van vijf tot acht jaar wat betreft ontwikkeling en gezondheid over het algemeen vergelijkbaar met hun leeftijdgenoten geboren na IVF of na natuurlijke conceptie.”
In het onderzoek is bewust alleen naar enkelvoudige zwangerschappen gekeken. “Van meerlingen is bekend dat zij een hogere kans hebben op vroeggeboorte en daardoor meer kans op ontwikkelingsstoornissen. Dat kan alle mogelijke schadelijke effecten van de methode van bevruchting overschaduwen.”
Erfelijk bepaald
Knoester: “Ik hoop dat deze kinderen verder gevolgd blijven worden. Bijvoorbeeld om te kijken hoe vruchtbaar zij zelf zijn. Hoe verschillende vormen van onvruchtbaarheid overerven is nog lang niet volledig bekend, maar vruchtbaarheid zal voor een deel erfelijk bepaald zijn.”
De promovenda is nu co-assistent interne geneeskunde in het Leyenburg Ziekenhuis in Den Haag. “Weinig mensen promoveren voordat ze co-schappen gaan doen. En het is ook wel wennen: het onderzoek deed ik heel zelfstandig en bij de co-schappen is dat een stuk minder, omdat ik in de kliniek weer een heleboel nieuwe dingen moet leren.” Het onderzoek kwam destijds op haar pad. “Ik werd gevraagd om op dit project te solliciteren. Het klinische deel sprak me vooral erg aan, maar gedurende het onderzoek ben ik het epidemiologische deel vooral ook heel leuk gaan vinden. Mensen denken soms dat je zo’n onderzoek gewoon even doet, maar er gaat veel denkwerk aan vooraf.”
Marjolein Knoester promoveerde op 10 oktober op het proefschrift Development and health of 5 – 8-year-old singletons born after intracytoplasmic sperm injection bij prof. dr. Frans Helmerhorst (Gynaecologie/Klinische Epidemiologie), prof. dr. Jan Vandenbroucke (Klinische Epidemiologie) en prof. dr. Frans Walther (Neonatologie).