Je leest:

Biochemisch puzzelen met antilichamen

Biochemisch puzzelen met antilichamen

Auteur:

Tijdens zijn studie moleculaire wetenschappen aan Wageningen Universiteit ontdekte Lars Perk (1977) zijn passie voor organische chemie met een biologische component. Perk: “Na mijn stage aan de universiteit van Trondheim in Noorwegen wist ik zeker dat ik wilde promoveren. Maar het zou onderzoek met een duidelijke praktische toepassing moeten zijn.”

Small
dr.ir. Lars Perk
Technologiestichting STW

Al een paar maanden na het behalen van zijn doctoraalexamen vond Perk in maart 2003 een mooie plek bij de afdeling keel-, neus- en oorheelkunde van het VU Medisch Centrum te Amsterdam. Perk: “Het praktisch gerichte onderzoek leek me erg interessant, omdat er onderwerpen uit de chemie, biochemie en geneeskunde in samenkomen. Bovendien sprak het doel me aan: het verbeteren van beeldvormende technieken waarmee je kunt aantonen dat de antilichamen die in de behandeling van kanker worden gebruikt zich daadwerkelijk in tumorcellen ophopen.”

In zijn eerste onderzoeksjaar deed Perk basiskennis over de radiochemie op. Daarna kwamen de details aan de orde, bijvoorbeeld hoe je kankergezwellen in patiënten zichtbaar kunt maken met positronemissietomografie. Bij deze beeldvormende techniek wordt een radioactieve isotoop – een "radionuclide"http://nl.wikipedia.org/wiki/Radionuclide – ingebracht bij de patiënt; tijdens zijn verval produceert dit positronen. Meestal worden deze radionucliden ingebouwd of gekoppeld aan een andere stof, bijvoorbeeld een antilichaam. Het radioactief gelabelde antilichaam hecht vervolgens aan de tumorcellen, waardoor het gezwel met behulp van een PET-scanner zichtbaar gemaakt kan worden.

Perk: “Vooral de halveringstijd van zo’n radionuclide is belangrijk. In de gangbare PET-onderzoeken wordt meestal het isotoop fluor-18 gekoppeld aan fluordeoxyglucose. Fluor-18 heeft echter een halveringstijd van minder dan twee uur en is daardoor niet erg geschikt voor het in beeld brengen van de verdeling van antilichamen in het lichaam. Het duurt namelijk enkele dagen eer antilichamen zich over het lichaam hebben verdeeld en door de tumorcellen zijn opgenomen.” Meestal wordt dan ook een radionuclide gekozen dat een paar dagen actief blijft – bijvoorbeeld zirconium-89 of jodium-124.

Medium
Labeling van antilichamen in een cleanroom.
Technologiestichting STW

Oplichtende gezwellen

“Voordat ik begon”, zegt Perk, “hadden al twee promovendi hier onderzoek gedaan naar deze twee langlevende radionucliden. Beide zijn interessant, omdat ze precies de halfwaardetijd hebben die antilichamen nodig hebben om zich in kankergezwellen op te hopen: een dag of drie.” De uitdaging was nu: hoe kun je 89Zr en 124I voor toepassing op grote schaal geschikt maken, en hoe kun je 89Zr zover ontwikkelen dat het toegepast mag worden in mensen?

Nadat Perk de basisprincipes van werken met radioactiviteit onder de knie had, ging het vooral om de vraag hoe je 89Zr aan bepaalde antilichamen kunt koppelen, zodat het radioactief gelabelde antilichaam als marker aan kankercellen kan hechten. Perk: “Het is veel ingewikkelder om zirconium aan een antilichaam te koppelen dan bijvoorbeeld jodium-radionucliden. Je hebt er een biochemische interface voor nodig, een ‘chelaat’. Het was eindeloos veel labwerk en biochemisch puzzelen om die koppeling goed tot stand te brengen.”

Samen met het Amerikaanse bedrijf Macrocyclics zocht Perk naar een breed toepasbare koppelingsmethode. In het derde jaar van zijn onderzoek lukte het om de labelingstechniek van een moeilijke zesstapssynthese terug te brengen naar twee eenvoudige stappen. Deze methode is daarna voortdurend bijgevijld.

Nu was het de vraag, of de nieuwe manier om 89Zr aan antilichamen te binden ook in de praktijk werkt. Daarvoor werden 89Zr-gelabelde antilichamen ingespoten in muizen met een klein kankergezwel. Perk: “Na een paar dagen kun je mooi zien of de radioactief gemarkeerde antilichamen zich ophopen of niet. Als het goed is, licht het gezwel in de beelden van de PET-scanner op, en het omliggende weefsel niet.”

Perks preklinische resultaten leverden glasheldere plaatjes van oplichtende kankergezwellen op, die indruk maken bij de internationale collega’s. De methode wordt als ‘immuno-PET’ niet alleen bij onderzoeksinstellingen bekend, maar kan ook rekenen op aandacht van de farmaceutische industrie. Die laatste is vooral geïnteresseerd in de nieuwe methode omdat daarmee de effectiviteit van nieuwe antilichamen tegen kanker veel beter en sneller in beeld te brengen is. En dat versnelt de productontwikkeling van nieuwe medicamenten.

Small
PET-scanner.
Technologiestichting STW

Opmerkelijk voor een onderzoeker is dat Perk zelf de commerciële toepassing van zijn labwerk in het oog houdt. “Het Amerikaanse bedrijf waarmee we samen onderzoek deden, was direct enthousiast over de resultaten en besloot met de commerciële productie van dit chelaat te beginnen. In vaktaal heet het stofje: p-isothiocyanatobenzyl-desferrioxamine. De commerciële productie daarvan maakt nu voor het eerst grootschalige toepassing van 89Zr mogelijk.”.

Grote toekomst

Perk verbeterde zelf de methode waarmee 89Zr en 124I grootschalig, efficiënt, en op een veilige manier te zuiveren zijn. Samen met het Radionucliden Centrum van het VU Medisch Centrum bouwde hij daarvoor de apparatuur. Inmiddels werkt Perk als manager research & development bij BV Cyclotron VU, dat de resultaten van zijn promotieonderzoek verkoopt. Perk: “Wij zijn de enige leverancier die op commerciële basis 89Zr kan leveren – wereldwijd.”

Het lijkt erop dat 89Zr een grote toekomst in de moleculaire beeldtechnologie tegemoet gaat. Perk: “Het mooiste vind ik, dat mijn promotieonderzoek zich helemaal uitstrekte van het lab tot aan patiëntenstudies. Vooral het contact met artsen en patiënten vond ik enorm inspirerend. Ik zie dat mijn techniek dagelijks wordt toegepast; een mooiere motivatie voor onderzoek is er toch niet?”

Het promotieonderzoek van Lars Perk is gefinancierd binnen het Open Technologieprogramma van de Technologiestichting STW.

Meer Kennislinkartikelen over diagnostiek:

Oeps: Onbekende tag `feed’ met attributen {"url"=>"https://www.nemokennislink.nl/kernwoorden/diagnostiek.atom", “max”=>"8", “detail”=>"minder"}

Dit artikel is een publicatie van Technologiestichting STW.
© Technologiestichting STW, alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 03 februari 2011

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

LEES EN DRAAG BIJ AAN DE DISCUSSIE