Blaasontsteking? Vervelend, maar echt ongerust maken we ons in zo’n geval niet. Even een antibioticumkuur en het is weer over. Dat zonder zo’n geneesmiddel een simpele ontsteking je dood zou kunnen betekenen, daar staan we nauwelijks bij stil.

Antibiotica zijn voor ons vanzelfsprekend. Dat geeft te denken. De antibiotica die we kennen worden namelijk steeds minder werkzaam, doordat de ene na de andere bacterie resistent wordt. Gruwelijke ziekten die onder controle leken, steken weer de kop op. Hoe komt dat en wat is eraan te doen?

In 1909 ontdekte de Duitser Paul Ehrlich dat een syfilis-patiënt van de veroorzakende bacterie te verlossen was met een arseeninjectie. Ehrlich lanceerde daarop als eerste de magic bullet-hypothese: het idee dat de mens in staat moet zijn om ziekteverwekkers heel gericht uit te schakelen. Twintig jaar later ontdekte de Schotse arts Alexander Fleming een schimmel die hij de naam Penicillium gaf, vanwege de borstelvormige voortplantingsorganen. De schimmel scheidt een stof uit waarmee deze omliggende bacteriën kan doden. Fleming kon het belang van die stof echter niet helemaal doorzien en het duurde nog elf jaar voordat de Australische patholoog Howard Walter Florey het werk aan Penicillium voortzette. Het lukte hem en zijn collega Ernst Chain om penicilline op grote schaal te produceren. Talloze soldaten ontsnapten tijdens de Tweede Wereldoorlog aan een gewisse dood, omdat het wondermiddel ernstige infecties kon genezen. In 1945 kregen Florey en Fleming, welverdiend, de Nobelprijs voor hun vinding.

Penicilline ging de wereld in als het belangrijkste geneesmiddel van de eeuw. Het was dè magic bullet die Ehrlich voor ogen had. De mensheid had eindelijk een geneesmiddel in handen waarmee ze zich dodelijke micro-organismen van het lijf kon houden.

Ongevoelig

Vanwege die euforie rond penicilline kreeg het artikel van de Amerikanen Abraham en Chain in 1940 weinig aandacht. Zij waren tot de ontdekking gekomen dat bacteriën een enzym kunnen maken dat penicilline versneld afbreekt. De twee onderzoekers waarschuwden dat dit zogenaamde penicillinase wel eens een stok in het wiel van de antibioticum-therapie kon worden. Ze vonden geen gehoor, maar kregen helaas wel gelijk. Sommige bacteriën, met name de stafylococcen – kogelronde, etter producerende bacteriën – raakten binnen enkele jaren ongevoelig voor het wondermiddel. Een voorbeeld daarvan is de bacterie Staphylococcus aureus. Het is een organisme dat bij ongeveer twee op de drie mensen in de neus voorkomt en zich vermenigvuldigt op de overgang van huid naar neusslijmvlies. Dit micro-organisme bezorgt zijn gastheer – mits deze gezond is – weinig last, maar bij verminderde weerstand of een wondje kan de bacterie infecties veroorzaken. In het ziekenhuis verspreidt deze stafylococ zich gemakkelijk en komen infecties vaker voor.

Bij de eerste toepassing van penicilline waren bijna alle stafylococcen-stammen die bij infecties werden geïsoleerd, gevoelig voor het middel. Maar dat veranderde snel. In Engeland nam van 1946 tot 1948 het percentage penicilline-resistente Staphylococcus aureus-stammen toe van 14 tot 59 procent. In Amerika speelde zich iets vergelijkbaar af. In 1951 waren in het Boston City Hospital bijna driekwart van de stammen van deze soort penicilline-resistent. In 1960 was dat opgelopen tot 80 procent. In de jaren zestig lag het percentage ongevoelige stammen in ziekenhuizen hoger dan erbuiten. Dat verschil is ondertussen ook verdwenen: negen van de tien stafylococcen-stammen is nu ongevoelig voor het wondermiddel penicilline.

Resitentie-genen: van de een naar de ander

Resistentie is erfelijk vastgelegd in zogenaamde resistentiegenen. Deze zijn waarschijnlijk honderden miljoenen jaren geleden geëvolueerd in bodembacteriën als bescherming tegen antibiotica die omringende micro-organismen uitscheidden of als bescherming tegen antibiotica die ze zelf uitscheidden.

Het resistentiegen herbergt informatie voor de aanmaak van een eiwit. De ongevoeligheid die zo’n eiwit bewerkstelligt, kan op diverse manieren tot stand komen. Het eiwit kan een antibioticum bijvoorbeeld inactiveren, maar het kan het antibioticum ook snel uit de cel laten pompen. Daarnaast kan het molekuul waar het antibioticum op aangrijpt, worden vervangen door een molekuul dat minder gevoelig is voor het medicijn.

Resistentie ontstaat op twee manieren. Soms zijn enkele bacteriën binnen een populatie van nature al ongevoelig voor een bepaald antibioticum. Zulke micro-organismen zijn bij intensief antibioticagebruik in het voordeel en kunnen zich op den duur dus als enigen in de populatie vermenigvuldigen. Een dergelijk mechanisme hanteert Mycobacterium tuberculosis, de veroorzaker van tbc.

Vaak gaat het echter om verworven kenmerken, genetische eigenschappen die elders zijn verkregen. Het betreft dan meestal transposons in het DNA of plasmiden. Transposons zijn curieuze genetische elementen die in het DNA van de ene naar de andere plaats ‘springen’. Ze zijn ook in staat om zich van het cel-DNA naar een los, cirkelvormig stukje DNA (een plasmide) te verplaatsen, en omgekeerd. Telkens wanneer ze zich uit het DNA losmaken, kunnen ze nieuw genetisch materiaal, zoals resistentiegenen, opnemen.

Plasmiden zijn circulaire DNA-pakketjes die geen deel uitmaken van het normale erfelijke materiaal. Het zijn juist vaak plasmiden waarop resistentiegenen zich verzamelen. Dat maakt hen tot een soort survival kits. De clou is dat bacteriën hun plasmiden kunnen kopiëren en doorgeven en dan niet alleen aan soortgenoten, maar ook aan geheel niet-verwante micro-organismen. Theoretisch kunnen bacteriën beschikken over de totale genetische voorraad die aanwezig is in hun rijk. Deze spreekwoordelijke DNA-soep is de basis van hun opmerkelijke aanpassingsvermogen.

De rek is eruit

De dreiging van onbehandelbare stafylococcen-infecties werd weggenomen in 1959. De farmaceutische industrie bracht het middel meticilline op de markt, een half-synthetisch penicilline. De bestaande enzymen van Staphylococcus aureus konden het nieuwe antibioticum niet afbreken. Maar nog geen jaar na de introductie van het nieuwe middel meldde de Britse Mary Barber dat zij tussen duizenden stammen van deze bacterie enkele had gevonden die niet alleen resistent waren voor penicilline, maar ook voor meticilline . De stammen waren multiresistent, oftewel ongevoelig voor meerdere medicijnen.

De resistentie groeide langzaam, doch gestaag. In de periode van 1968 tot 1975 zagen vooral de Europese ziekenhuizen zich steeds vaker geconfronteerd met Meticilline-Resistente Staphylococcus Aureus (MRSA)-stammen. Meestal betrof het hier echter sporadische, kortdurende infectiehaarden, die door hygiënische en isolatiemaatregelen effectief te bestrijden waren. In de tweede helft van de jaren zeventig werd er vanuit Europa nog maar zelden melding gemaakt van een MRSA-epidemie, terwijl in Amerika het aantal infecties fors toenam: in de periode 1975-1991 steeg het voorkomen van MRSA in de Amerikaanse ziekenhuizen van 2,4 naar 29 procent; in verpleeg- en verzorgingstehuizen van 10 tot 40 procent.

Na 1980 begon in Europa een tweede epidemische fase. In Noord-Europese landen is het resistentiepercentage nog steeds laag. In Nederland is bijvoorbeeld minder dan één op de honderd gecontroleerde stammen meticilline-resistent. In België ligt dat rond de 25 procent, in de zuidelijke landen kan het percentage oplopen tot 40 procent.

In Amerika zijn de laatste jaren pogingen ondernomen om de multiresistente stafylococ te bestrijden met nieuwe geneesmiddelen als mupirocine en ciprofloxacine. Maar iedere keer werd het micro-organisme binnen afzienbare tijd in hoge mate resistent. Op veel plaatsen zijn de medici nu aangewezen op vancomycine, het enige middel dat nog effectief is tegen Staphylococcus aureus. Het voorbeeld van Staphylococcus aureus geeft de resistentie-cyclus helder en duidelijk weer: na de introductie van een antibioticum volgt er vroeg of laat resistentie en is er een nieuw middel nodig om het micro-organisme te bestrijden. De farmaceutische industrie is er keer op keer in geslaagd om met nieuwe middelen op de markt te komen. Maar de rek is er nu wel zo’n beetje uit. De laatste vijftien jaar is er geen nieuwe klasse antibiotica meer verschenen en er gaan geluiden op dat die er ook niet meer zullen komen. Een van de redenen is dat farmaceutische industrieën het tijdrovende onderzoek naar nieuwe antibiotica op een laag pitje hebben gezet, ervan uitgaande dat bacteriële ziekten nu met succes te bestrijden zijn. Daardoor raken de mogelijkheden langzaam maar zeker uitgeput. Het enige dat we nog mogen verwachten zijn eventuele varianten op bestaande middelen.

Multi-resistent

Ziekten veroorzaakt door micro-organismen waren bijna een halve eeuw behoorlijk onder de duim te houden, maar de laatste jaren doemen oude infectieziekten weer wereldwijd op. Belangrijk daarbij is dat vrijwel alle bacteriële ziekteverwekkers multi-resistent worden.

Er bestaan inmiddels enterococcen – gewone darmbacteriën die verschillende ontstekingen kunnen veroorzaken – die ongevoelig zijn voor penicilline, aminoglycosiden, fluorochinolonen, tetracycline en chlooramfenicol. Eenzelfde scenario is op te tekenen voor pneumococcen, ziekteverwekkende bacteriën die in de longen kunnen huizen. Vooral in grote ziekenhuizen zorgen zij voor steeds meer problemen. In Europa zijn met name de pneumococcen die longontsteking en bloedvergiftiging veroorzaken, in opmars. In Spanje steeg het aantal pneumococcen dat resistent was tegen penicilline van 6 procent in 1979 tot 44 procent in 1989. Maar ook buiten het ziekenhuis nemen de moeilijkheden toe. Op wereldschaal springt vooral malaria in het oog; de parasiet Plasmodium falciparum die de gevaarlijke malaria tropica overbrengt, is tegenwoordig resistent tegen het vroeger zeer effectieve chloroquine, en is daardoor nauwelijks meer te bestrijden. De mug die de parasiet naar z’n menselijke gastheer vervoert, heeft zich inmiddels gewapend tegen een aantal insekticiden.

De tuberkelbacil, die jaarlijks drie miljoen slachtoffers eist, besmette in de tweede helft van de jaren tachtig een groeiend aantal bewoners in grote Amerikaanse steden, vooral waar mensen dicht bijeen leven onder onhygiënische omstandigheden. Op zulke plekken kan één op de vijf gevonden bacteriën resistent zijn tegen twee zeer courante tuberculosemiddelen: rifampicine en isozianide. In Europa is dat nog niet één op de honderd. Sommige streptococcen zijn resistent tegen penicilline, tetracycline, chlooramfenicol en erythromycine.

Kwistig met antibiotica

Bacteriën slagen er wonderbaarlijk goed in om antibiotica te weerstaan. De snelheid waarmee dat proces verloopt hebben we min of meer zelf in handen. Er blijkt namelijk een nauwe relatie te bestaan tussen de hoeveelheid gebruikte antibiotica en de mate van resistentie. Dat de penicilline-resistentie van pneumococcen vooral in Zuideuropese landen voorkomt, hangt duidelijk samen met het gulle, om niet te zeggen kwistige, voorschrijven van antiobiotica in deze landen. In het noorden van Europa, waar men doorgaans zuiniger omspringt met dergelijke geneesmiddelen, is het resistentieprobleem beduidend kleiner.

Toch schrijven artsen ook in Nederland heel wat recepten ten onrechte uit. Bij keelontsteking bijvoorbeeld krijgt driekwart van de patiënten een antibioticumrecept. In negen van de tien gevallen heeft zo’n behandeling geen zin. De infecties zijn meestal helemaal niet het werk van een bacterie. En als dat wel het geval is, gaat de keelpijn vaak vanzelf, zonder behandeling, weer over. Toch is het in verband met het resistent worden van ziekteverwekkende bacteriën belangrijk een antibioticumkuur af te maken. Dat wil zeggen ook nog te blijven slikken, ook al zijn de klachten verdwenen. Tuberculosepatiënten bijvoorbeeld moeten zelfs nog een half jaar lang antibiotica slikken voordat de laatste ziekteverwekker het loodje heeft gelegd. Stoppen patiënten voortijdig, dan vormen ze een wandelende besmettingsbron van resistent geworden bacteriën.

Ook de diergeneeskunde maakt zich schuldig aan verspilling. Pasgeboren kalveren krijgen een zogenaamde startmix die hen moet beschermen tegen diarree en uitdroging. Maar dat is in wezen overbodig. Als ze al diarree krijgen, is dat te wijten aan de voeding of aan virussen. Bacteriën hebben er in ieder geval weinig mee te maken.

Varkens en kippen in de Nederlandse bio-industrie krijgen samen jaarlijks 850 kilogram antibiotica binnen, omdat ze daar sneller van groeien. Een belangrijk deel hiervan – de helft tot driekwart – kan in de mest en uiteindelijk in de bodem terechtkomen, constateerde de Stichting Natuur en Milieu vorig jaar in een rapport. Hiermee zouden ze een bijdrage kunnen leveren aan de versnelde resistentievorming bij bodembacteriën. Die kunnen op hun beurt weer hun ongevoeligheid overdragen op ziekteverwekkende micro-organismen.

Wat te doen?

Enkele jaren geleden werd de internationale Alliance of Prudent Use of Antibiotics in het leven geroepen om erop toe te zien dat het antiobioticagebruik wereldwijd aan banden wordt gelegd. Hiermee is tegemoet gekomen aan een verzoek dat de Wereld Gezondheidsorganisatie (WHO) al in 1988 heeft gedaan. Zij streeft een ingetogen antibioticabeleid na. Dat zoiets effect kan sorteren, is bijvoorbeeld gebleken in Hongarije, waar in de jaren tachtig steeds vaker resistente pneumococcen opdoken. De laatste jaren is het penicillinegebruik aanmerkelijk teruggeschroefd. Sindsdien is onder de gecontroleerde bacteriën het aantal penicilline-resistente stammen gedaald van 50 tot 34 procent. Het lijkt er dus op dat bacteriën hun resistentie ook weer kunnen kwijtraken. Volgens de laatste ideeën zijn resistentiegenen niet nuttig als er geen antibioticum in de buurt is, maar vormen ze enkel ballast die de bacterie waardevolle energie kost. Het selectieve voordeel slaat in zo’n situatie om in een nadeel, zodat de resistenten het verliezen van hun gevoelige soortgenoten. Behalve een ingetogen antibioticabeleid zijn ook een goede surveillance en registratie belangrijk om resistente bacteriën vroegtijdig op te sporen en te bestrijden. Nederland kent een intensieve surveillance. Er zijn zeven streeklaboratoria, over het land verspreid, die al hun gegevens over resistentie maandelijks naar het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieuhygiëne (RIVM) sturen. Het instituut houdt zelf nog de landelijke registratie bij voor Neisseria gonorrhoeae, de gonorroe-verwekker, de tuberkelbacil Mycobacterium tuberculosis en Staphylococcus aureus. Zodra een melding van een besmetting binnenkomt, wordt de bron opgespoord en bestreden.

In New York daalde vorig jaar het aantal nieuwe gevallen van tuberculose voor het eerst met 15 procent. Dit komt doordat men nu patiënten actief opspoort en er veel intensiever op toeziet dat ze hun medicijnen slikken.

Ook hygiëne is een belangrijke factor om de verspreiding van resistente bacteriën tegen te gaan. In het ziekenhuis kan dat neerkomen op nauwgezet verschonen en goed steriliseren van gebruikt materiaal. In het Colombian Presbyterian Medical Center moest enkele jaren geleden een intensive-care-afdeling dicht vanwege de verspreiding van een dodelijke variant van de soort Acinetobacter. Dertien patiënten raakten geïnfecteerd, één ervan stierf. De uitbraak van de bacterie bleek achteraf te wijten aan een verpleegkundige die was vergeten zijn handschoenen te verwisselen tijdens het controleren van de ademhalingsapparatuur van enkele patiënten.

Ontwikkelinglanden

Voor ontwikkelingslanden, waar materiaal schaars is, zijn dergelijke maatregelen moeilijker te realiseren. Elementaire zaken als een goede drinkwatervoorziening en de vorming van een infrastructuur zouden in dergelijke gebieden een eerste aanzet kunnen leveren tot betere hygiënische omstandigheden. De aanwezigheid van gekwalificeerd personeel zoals microbiologen en infectiespecialisten tijdens stafbesprekingen is ook van belang bij het bestrijden van het resistentieprobleem. Uit een onlangs uitgevoerde Europees onderzoek blijkt een duidelijk verschil tussen intensive-care-afdelingen van Europese landen. In Nederland en Denemarken is er bij acht op de tien besprekingen een microbioloog en in twee op de tien gevallen een infectiespecialist. Duitsland en Oostenrijk scoren beduidend lager. Een vergelijkbaar beeld tekent zich af als we kijken naar het wekelijkse contact met een ziekenhuishygiënist. In Nederland gebeurt dat in 80 procent van de gevallen, in Portugal bijvoorbeeld maar in 15 procent.

Ook is er een duidelijk verschil in socio-economische factoren. De indeling van moderne ziekenhuizen in Nederland is gebaseerd op een-, twee- of vierpersoonskamers. Hiermee wordt crowding en dus een makkelijke verspreiding van ziekteverwekkende bacteriën tegengegaan. In veel Zuideuropese landen liggen er beduidend meer patiënten op één kamer.

De verhouding verpleging/patiënt geeft eenzelfde beeld. In Nederland ligt die verhouding op 1:5, in Zuid-Europa 1:16. En in Nederland heeft een ziekenhuishygiënist zorg over zo’n 250 patiënten, in Spanje over 1800 patiënten.

Weer sterven aan infecties

Er zijn dus nog vele maatregelen mogelijk om de verspreiding van (multi)resistente bacteriën binnen de perken te houden. De belangrijkste conclusie luidt echter dat mensen weer zullen moeten beseffen dat we zuinig moeten zijn met onze antibiotica. De dreiging van onbehandelbare en dodelijke infecties is sterk op de achtergrond geraakt in ons maatschappelijk bewustzijn. We zijn gewend geraakt aan het idee dat we bacteriën de baas kunnen met antibiotica. Het tegendeel is echter waar; dat tonen de ontwikkelingen van de laatste jaren maar al te duidelijk aan. Wij – uit de rijke westerse landen – zullen ons weer moeten realiseren dat we dood kunnen gaan aan infecties. De rest van de wereld heeft dat besef nooit verloren. Met jaarlijks drie miljoen tuberculoseslachtoffers, twee miljoen doden door leverontsteking (hepatitis) en een vergelijkbaar aantal door malaria, hebben zij daar niet de kans voor gekregen.